肺癌细胞如何逃脱放射治疗？中国医学科学院和北京协和医学院研究人员为肺癌细胞耐辐射的分子机制提供了新的见解

肺癌已成为最致命的恶性肿瘤，每天死亡人数超过350人。临床研究表明，约70%的患者需要放疗(RT)，约77%的肺癌患者接受了放疗。尽管放疗的疗效显著提高，但放射耐药是复发的关键驱动因素。例如，癌细胞在持续暴露于电离辐射(IR)中产生耐药性。因此，需要了解肺癌细胞如何产生辐射抗性并逃避辐射的致命影响。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38169561/

近日，来自中国医学科学院和北京协和医学院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“NRF2 promotes radiation resistance by cooperating with TOPBP1 to activate the ATR-CHK1 signaling pathway”的文章，该研究通过与RPA32和TOPBP1合作激活ATR-CHK1信号通路，探索NRF2在促进辐射抗性中的新作用。此外，本研究的发现不仅为肺癌细胞耐辐射的分子机制提供了新的见解，而且验证了NRF2作为放射治疗的潜在靶点。

放射抵抗是制约放射治疗应用的主要因素。电离辐射(IR)杀死癌细胞主要是通过引起DNA损伤，特别是双链断裂(DSBs)。耐辐射癌细胞已经发展出强大的DNA损伤修复能力，以在红外环境中生存。核因子-红细胞2相关因子- 2 (NRF2)与放射线抗性相关。研究者之前报道了NRF2作为ATR激活剂在dsb反应中的新功能。然而，NRF2调控DNA损伤修复和辐射抗性的机制尚不清楚。

研究者利用TCGA数据库和组织芯片分析NRF2与肺癌患者预后的相关性。构建放射耐药肺癌细胞，通过体内和体外实验探讨NRF2在放射耐药中的作用。利用免疫沉淀、免疫荧光和提取染色质部分来探讨其潜在的机制。

在本研究中，TCGA数据库和临床肺癌样本显示NRF2高表达与肺癌患者预后不良相关。研究者建立了高水平表达NRF2的放射耐药肺癌细胞，其抗氧化和DNA修复能力增强。此外，研究者发现NRF2可以独立于其抗氧化功能参与DNA损伤反应。

在机制上，研究者证明了NRF2促进了复制蛋白a32 (RPA32)的磷酸化，并且DNA拓扑异构酶2结合蛋白1 (TOPBP1)以NRF2依赖的方式被募集到DSB位点。

NRF2易位到DSB位点，促进RPA32的磷酸化，并通过招募TOPBP1到DNA损伤位点激活ATR/CHK1通路。图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38169561/

综上所述，研究者证明NRF2的高核表达与肺癌患者的不良预后相关，并促进了放射耐药的发展。在对IR或CPT的反应中，NRF2易位到DSB位点，促进RPA32的磷酸化，并通过将TOPBP1招募到DNA损伤位点激活ATR/CHK1通路。本研究提示NRF2可能是改善肺癌放疗的一个有希望的靶点。

参考文献：

Xiaohui Sun et al. NRF2 promotes radiation resistance by cooperating with TOPBP1 to activate the ATR-CHK1 signaling pathway. Theranostics. 2024 Jan 1;14(2):681-698. doi: 10.7150/thno.88899.

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