一次幸运的机会，促就了礼来6000亿美元的减肥帝国

导语：看到参与实验的人体重减轻的十分夸张，礼来CEO迅速将Zepbound推向市场，五年后FDA批准了该药的减肥功效。

据彭博社报道，如果当时礼来公司听从理查德·迪马奇的建议，它本可以成为减肥药市场无可撼动的领头者。

三十年前，迪马奇在这家印第安纳波利斯的制药公司担任科学家，研究一种叫做胰高血糖素样肽-1的肠道激素。在一项小规模试验中，他展示了这种激素的注射能够导致人体减重。

这个发现非常有前景，以至于他和一位合作者申请了专利。礼来所需做的只是利用这项技术创造一种产品，然后就可以独家销售至少十年的减重管理药物。

但事情并没有如此发展。现年71岁的迪马奇坐在他创办的结合生物学技术的公司MBX Biosciences的办公室里说：“他们当时并不感兴趣。”当时礼来将注意力集中在其主要的糖尿病业务、寻找能够替代畅销抗抑郁药Prozac的更优质药品以及开发抗癌药物上。

他的同事和上司一再告诉他，肥胖不是一种疾病，此外，没有人会愿意用注射来减肥。“我一遍又一遍地听到这种观点，”他说道，“不能说是某个人的意见，而是整个公司的观点。”

最终，迪马奇决定，如果礼来不会从各种GLP-1药物中获得巨额利润，他自己会去做。在2003年，也就是他的专利颁发前两个月，他结束了在该制药公司长达22年的职业生涯。

此后，他已经成功出售了三家生物技术公司，其中两家以未公开的金额被竞争对手诺和诺德收购，另一家则以最高5.37亿美元的价格被罗氏控股公司收购。

迪马奇离开后，礼来停止了对GLP-1药物在减肥领域的研究，结果正如他所提到的“完全停滞不前”。

在接下来的二十年里，礼来对减肥药物的研发一直“进退维谷”，这是该公司的高级副总裁杰弗里·艾米克自上世纪90年代一直以来的工作。他说：“我们当时根本不认为它们会那么有效。”专利在2017年到期。

次年，诺和诺德斯克公司推出了Ozempic——虽然技术上用于治疗糖尿病，但却引起了人们对减肥注射药物文化的关注。至今，Ozempic和专门用于治疗肥胖的Wegovy已为这家丹麦制药公司带来了约330亿美元的收入。

礼来现在希望能弥补之前失去的机会。上个月，他们发布了Zepbound，一种被预测将成为历史上最畅销药物的减肥注射剂。不仅如此，礼来的这款注射剂恰逢一个需求十分旺盛的时代，以至于制药公司无法保证供给充足，而且它还潜在地导致了比诺和诺德到目前为止推出的任何减肥药物都更具性价比的减重效果。

投资者对礼来寄予厚望。去年八月，该公司成为首个市值超过5000亿美元的制药公司。目前，它的市值甚至超过特斯拉，接近6000亿美元。其中一些令人兴奋的因素包括Zepbound和2022年推出的Mounjaro，它们都是由礼来推出、被认为在市场上有巨大潜力的药物。

但礼来的股价持续上升，原因在于市场期望其未来的治疗方法将提供更大的减重潜力、更少的副作用以及其他健康益处。Truist Securities的分析师朱恩·李表示，投资者间的共识是“JBL”，即“Just buy Lily”。

在某种程度上，礼来是意外进入减肥药物市场的。大卫·里克斯首席执行官上任后不久，他派遣了自己的高级科学家丹尼尔·斯科夫朗斯基去寻找礼来最有前途的糖尿病研究。

斯科夫朗斯基发现了一项研究，该研究探讨了一种名为特贝肽的化合物的安全性，这是GLP-1与另一种激素的组合。在研究报告中，他注意到了一些奇怪的现象。一些参与者在服用该药物时体重减轻得十分夸张，以至于他们退出了试验。

里克斯在一月份接受彭博商业周刊采访时表示：“那就像一个巨大的绿灯。”在看到这项研究后，里克斯迅速采取行动，将该药物尽快推向市场。五年后，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Zepbound用于减肥的功效。

曾经有许多曾经强大的品牌因创新过晚而失去了市场：比如Blockbuster在流媒体领域、诺基亚在智能手机领域、柯达在数字摄影领域等。但在制药领域，先行并不总是最佳策略。

默克公司率先研发了他汀类药物，但直到2020年，辉瑞公司的立普妥（Lipitor）一直是有史以来最畅销的药物（现在这一头衔被治疗关节炎的药物Humira夺得）。

早期迹象表明，Zepbound正朝着类似的成功轨迹前进。BMO Capital Markets称，该药上市一个月后，处方量较上一周增长了192%。相比之下，诺和诺德的药物需要三到四倍的时间才能达到这种增长速度。

马萨诸塞综合医院的科学家丹尼尔·德鲁克表示：“在药物研发中，我最喜欢的说法之一是‘宁可幸运也不要聪明’。”然而，对于一家上市公司，特别是需要向股东负责的公司来说，依赖“幸运”是一种不稳定的策略。

礼来和诺和诺德之间的竞争始于一个世纪前，当时发生了现代医学历史上最重要的突破之一。糖尿病的诊断曾经是一种死亡判决，寿命仅有五年，直到1922年可注射的胰岛素问世。不久之后，礼来开始为美国商业市场生产这种激素，而诺和诺德则在北美以外地区进行同样的生产。

在接下来的一百年里，这两家公司互相竞争，诺和诺德推出了持续时间更长的胰岛素，礼来生产了第一批生物合成胰岛素，使其更容易和更便宜地批量生产。诺和诺德推出了注射器笔等等。

然后，他们开始竞相开发GLP-1类药物，这是一种可以在不使用胰岛素的情况下调节血糖水平的潜在方法。

在90年代，这两家制药公司都派遣了科学家参与相关研究，礼来有迪马奇，诺和诺德有洛特·比耶·克努森。他们很快都认识到了这种激素对减肥的益处。“GLP-1在调节体重方面的潜力不容忽视，”现在担任诺和诺德首席科学顾问的克努森表示。

然后，他们的道路开始分歧。迪马奇说：“礼来和诺和诺德是两家非常不同的公司。”

诺和诺德在糖尿病领域表现出色。该公司成立的初衷是商业化胰岛素。其中一位创始人是一位获得诺贝尔奖的科学家，他的妻子患有糖尿病，另一位创始人是一位专门研究该疾病的医生。该公司总部位于哥本哈根外，其设计灵感来自胰岛素分子结构。

克努森在与一些同事讨论肥胖治疗时遇到了一些不以为然的态度，这些同事认为诺和诺德已经销售了它所能生产的胰岛素。但更幸运的是，公司里做决策的人相信克努森的这项研究。她说：“领导层支持我。”

而在礼来，其他事务分散了注意力。尽管胰岛素提供了稳定的利润，但它并未被视为公司最重要的资产。迪马奇说：“在许多领域，它被视为普通商品，它并不是公司最关注的产品之一。”

礼来尝试解决其他疾病问题，并取得了一些成功。在90年代，百忧解（Prozac）占据了公司销售额的35%。但迪马奇在礼来的工作生涯末期，公司面临一个内部称之为“X年”的不祥之年：百忧解的专利保护将于2001年到期。

当时的首席执行官西德尼·托雷尔不再希望仅靠一款畅销药物来维持公司的盈利。他推出了大约十几种针对不同疾病的产品。

尽管百忧解被非处方方式用于减肥，且GLP-1类药物用于糖尿病的研究正在进行中，但肥胖症并没有成为公司关注的领域之一。（事实上，礼来在2005年获得了首个这类治疗药物Byetta的批准。）

迪马奇表示，他所需要的资源“正在用于开发其他所谓的传统产品”。到了2008年，即将到期的专利导致礼来失去了三分之一的收入，利润下降的更多。

与此同时，在诺和诺德，克努森坚决推进GLP-1项目。她说：“我有坚定的信念，并为GLP-1项目进行了争取。”随着她的研究不断取得成果，她得到了更多的支持。

到2013年美国医学会宣布肥胖为一种疾病时，这家总部位于丹麦的制药公司已经准备得差不多了。而与礼来总部所在的印第安纳州相比，丹麦的肥胖问题远不如印第安纳州普遍。在接下来的一年里，Saxenda成为首个被美国食品药品监督管理局批准用于减肥的GLP-1类药物。

为了合法销售它，诺和诺德成功挑战了迪马奇的专利，将其宣告无效。杜克大学法学院的知识产权法专家阿尔蒂·赖表示，“由于没有相关的实际药物产品，礼来的诉讼观点变得‘难以立得住脚’”。礼来的代表拒绝对此发表评论。

与此同时，礼来的焦点已经转向了阿尔茨海默症。该公司投入了30亿美元用于研究治疗方法，甚至购买了阿洛伊斯·阿尔茨海默的童年家园，这位德国精神病医生发现了这种疾病，还购买了他的原始显微镜。

礼来对历史文物情有独钟，校园内有创始人伊莱上校原始药店的复制品，还有一个博物馆展示他的一些物品，包括一件内战时期的军服、属于他父亲古斯塔夫的摇椅，以及他家中图书馆的一张安妮女王风格的书桌。

作为礼来生物医学部门的总裁，里克斯负责着礼来在阿尔茨海默病方面的投资。然而，当他在2017年成为礼来的首席执行官时，这项投资尚未见成果。多个针对一种承诺能够减缓这种退行性疾病的输液疗法的晚期试验都以失败告终。

与此同时，糖尿病继续以畅销药物Trulicity带来利润。这时，里克斯做出了他职业生涯中最具盈利性的决定：让斯科夫朗斯基去寻找新的增长点。

当里克斯看到提尔泽帕肽的减肥潜力时，他告诉斯科夫朗斯基，“尽快完成接力比赛。”。

两年后，在为女儿参观加州大学伯克利分校并向她展示他曾经参加夏令营的劳伦斯科学馆时，他接到了当时负责糖尿病领域的负责人的电话，传达了提尔泽帕肽中期试验的结果。

这项针对318名参与者的研究发现，在服用这种药物的26周内，一些人的体重减轻了多达25磅，这一数字以前被认为只能通过手术才能实现。这一刻，里克斯知道：“它将会是一种伟大的药物。”

每年，成千上万的全球顶尖肥胖研究人员、医生和医疗保健高管汇聚在一起，分享研究和思想，进行交流，这就是ObesityWeek。

去年十月，在达拉斯，关于减肥药物的竞争激烈进行。诺和诺德作为会议的最大赞助商，其展台上有一个巨大的Wegovy标志。礼来则在展览厅入口处策略性地设置了其标志性的红色展位。

尽管Zepbound尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，但它却成为了此次活动的热门话题。医生和健康专业人员在礼来品牌的外带杯子上排队等候免糖焦糖拿铁咖啡。

Zepbound是减肥治疗领域的下一个前沿。它被称为双激动剂，因为它模拟了两种不同激素的效果。这种注射将GLP-1与另一种肠道激素葡萄糖依赖性胰岛素增敏多肽（GIP）结合在一起，有助于降低血糖，可能还会增加新陈代谢。

专家表示，它们一起可能会导致更多的体重减轻，并潜在减少副作用。在单独的研究中，Zepbound帮助人们在72周内减轻了高达20.9%的体重，而Wegovy在68周内的减重上限为14.9%。（比较这两种注射的对照试验还需要一年的时间才能出结果。）

高盛分析师表示，根据其临床特点、礼来在糖尿病市场的强大地位以及其可信赖的供应链，他们认为Zepbound将成为“未来市场的领导者”。

礼来在开发这些组合药物方面表现出色，这也是其管线引发兴奋的原因。他们正在开发另一种注射药物，名为retatrutide，它将GLP-1和GIP与胰高血糖素结合在一起，这是一种增加卡路里长期燃烧速度的激素。科学家称其为“三重G”。

在一项中期研究中，retatrutide帮助患者在48周内减轻了近三分之一的体重。礼来还在研究GLP-1类药物，这些药物可以减轻恶心、保持肌肉质量，并以药丸形式提供。

Matthias Tschöp在90年代与迪马奇一起在礼来工作，现在在德国的Helmholtz慕尼黑医学研究中心担任主管，他表示：“礼来起步较晚，但它们拥有更好的化合物。”

这很大程度上要归功于斯科夫朗斯基，他现在是礼来的首席科学和医学官。为了赶上诺和诺德，斯科夫朗斯基需要将开发时间缩短一半。他决定将礼来的研发部门变成一个结合生物技术研究的公司。

他将这个团队命名为GIP Bio，并将其从涉及药物开发的繁琐流程中解放出来，包括评估产品的商业可行性，他认为这会抑制创造力，有一些竞争也有助于提高效率。他说：“我确信我们能够挑战诺和诺德以制造更好的药物。”

对于Zepbound作为更有效的减肥工具的看法已经开始传播到普通大众中。TikTok，是减肥药物炒作的中心，你可以找到一些行业大V放弃Wegovy，而选择最新最好的药物。

诺和诺德表示，他们拥有业界领先的产品组合，包括正在开发中的与Zepbound相竞争的产品。诺和诺德首席执行官拉斯·弗鲁尔加德·约根森说：“这就是我们与礼来竞争了一百年的结果。”

医生则表示，成本是他们在选择减肥药物时的一个重要因素。纽约威尔康奈尔医学院的肥胖专家路易斯·阿隆尼说：“一般人买不起它们。”

礼来在美国定价Zepbound为每月1,060美元，比Wegovy便宜289美元。这个20%的折扣差不多也是两个药物间减重效果的折扣，这让诺和诺德的人感到惊讶。

较低的上市价格不仅吸引了消费者，并且赢得了利润丰厚的美国保险市场的追随，这是在美国推广普及的关键。美国仅约有三分之一的私人保险公司对减肥治疗提供补贴，低收入和残疾美国人的州级医疗补助计划也有类似的比例。

而美国政府为老年人和残疾人提供的医疗保险Medicare则根本不覆盖肥胖治疗。部分原因是因为长期存在的一种观念，即肥胖不是一种疾病，而是一种风险因素。

这两家制药公司都在努力展示减肥药物具有额外的好处，以便吸引保险公司支付费用。在这方面，诺和诺德有一定优势。

去年11月，它发布了数据，显示Wegovy降低了肥胖患者中患有心血管疾病史的人心脏病发作和死亡的发生率。这项研究是首次显示GLP-1类药物除了控制血糖和管理糖尿病外，还具有健康益处的研究，根据美国心脏病学院预防部主席尤金·杨的说法，这是一个“改变游戏规则”的发现。

礼来自己的研究关注其药物对患有心脏病的糖尿病患者的影响，但该研究要到今年中期才能得出结论。

瑞克斯表示，他认为赢得保险公司的支持是“一项团队运动”。来自各家制药公司的更多研究显示额外的健康和经济好处，将更有可能使所有肥胖治疗措施获得有利的保险覆盖。

“我们的任务是让他们很难不覆盖这些药物，”他说。礼来正在进行研究，探讨减肥药物如何降低膝关节置换和睡眠呼吸暂停的发生率。到2030年，瑞克斯认为科学将会得出明确结论。

礼来的近期前景看起来光明：根据高盛的一项估计，到2030年，该公司将拥有减肥药物市场的一半份额。但它面临着更长期的挑战。华尔街对这家制药公司的期望程度在制药业历史上前所未有。

它的股价在过去一年上涨了约80%；诺和诺德的股价上涨了约50%。甚至有投资者和分析师声称，礼来将成为第一家市值达万亿美元的制药公司。

然而，成为制药业宠儿往往是短暂的。即使在最理想的情况下，专利最终会过期，导致巨大的收入缺口。而在此期间，很多事情都可能出现问题。

在减肥治疗领域，竞争日益激烈：几乎每家大型药企都在研发自己的产品。安全问题也可能使热门治疗方法受挫。有一个超过100年的历史，即减肥药物狂热成为灾难的历史。

欧洲监管机构正在调查关于GLP-1患者出现自杀念头的报告。诺和诺德和礼来都表示，患者安全是首要任务，他们正在与相关审查合作。此外，这些药物在长期内可能并不像预期的那样受欢迎。

有些人无法忍受不适的副作用。路易斯安那州的一名女子正在起诉诺和诺德和礼来，因为她在服用Ozempic和Mounjaro后呕吐不止，结果牙齿掉了。

诺和诺德的代表表示，这项诉讼毫无根据，公司计划进行辩护。礼来的发言人表示，该药物的风险已经明确传达，并将进行抗辩。

礼来的估值容不得出现错误。根据高盛的分析，当前的股价意味着到2030年，礼来将销售价值约700亿美元的Zepbound。分析师的备忘录中指出：“在我们看来，市场过于乐观。”

实际上，高盛估计到那时该药物的销售额仅会超过350亿美元。作为对比，Humira在2022年达到了212亿美元的销售峰值。

诺和诺德已经失去了一些光彩，主要是因为生产问题。Wegovy和Ozempic都供不应求。这个问题延迟了Wegovy在国际市场的推出。去年，诺和诺德宣布投资87亿美元以增加生产能力。

分析师特鲁伊斯特·李说一直密切关注GLP-1的交易，“许多对冲基金已经开始做诺和诺德的空头头寸，诱人的是做礼来的空头。”

礼来在糖尿病药物方面曾经出现供应问题，但希望能够避免这种情况发生在Zepbound身上。它已经投入了数十亿美元来扩建设施和生产线。

为了防止需求失控，礼来的首席财务官安纳特·阿什肯纳齐（Anat Ashkenazi）表示该公司不会在今年第一季度宣传该药物。“这种药物被人们口口相传，其社交性质与我们以前见过的任何药物都不同。”

公司面临的更大挑战是推出比Zepbound更好的产品。这一切的开始者、科学家迪马奇说，“礼来面临与我们15到20年前同样的问题：下一个大火的医药产品是什么？”

礼来确实表示正在研究雄心勃勃的想法，比如不使用阿片类药物治疗慢性疼痛，开发治愈心脏病和减缓阿尔茨海默症（仍在进行中）。

与此同时，迪马奇计划着自己的第七家生物技术创业公司，同时向众多制药巨头提供建议。对于他来说，看到减肥药物最终变成现实是什么感觉？“非常令人满足，”他说。“现在，我们下一步该做什么呢？”