费米子潜在同类最优TYK2 JH2抑制剂获批IND，布局千亿自免新蓝海

2月4日，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准了AI Biotech广州费米子科技有限责任公司 (Fermion，以下简称:费米子) TYK2 JH2抑制剂FZ007-119的IND申请，也是费米子自成立以来获批的第三个IND。

FZ007-119是靶向TYK2 JH2的第三代JAK抑制剂，2021年5月立项、2023年11月递交IND申请、2024年1月获批IND，费米子展现了极快的新药临床前研发效率。

自2019年开始运营，费米子便围绕中枢神经(CNS)、自身免疫领域早期创新靶点开发差异化BIC/FIC产品，致力于成为一家AI和数据驱动的创新药物研发公司。在自身免疫领域，目前费米子已布局超过5条管线，目标适应症包括银屑病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等。此次获批的TYK2 JH2抑制剂FZ007-119是其中进展最快的管线。

JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，是整个JAK-STAT信号通路的核心，在肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病等多种疾病中都展现出不小的潜力。基于此，JAK成为全球最火热的靶点之一，辉瑞、礼来等多个MNC都参与其中。

截至目前，全球共有11款JAK抑制剂上市，基本分为两类。一类是非选择性JAK抑制剂，同时靶向2个及以上JAK靶点，治疗领域广阔，但在展现出强大疗效的同时也会影响正常通路，从而带来较大的副作用，因此被FDA给予极为严厉的黑框警告；另一类则是选择性二代抑制剂，提高了对JAK1-3中特定一或二个亚型的选择性抑制，相比较于第一代JAK抑制剂，其心血管风险、感染风险等均显著降低，但仍难逃FDA的黑框警告。

2022年9月，BMS的口服TYK2 JH2抑制剂Deucravacitinib获FDA批准上市，成为目前唯一一款不附带任何黑框警告的JAK抑制剂，被视为第三代JAK抑制剂。Deucravacitinib在安全性上取得突破的关键，是其选择的JAK亚型——TYK2 JH2——被称作“JAK抑制剂的下一站”。Deucravacitinib即是全球首个TYK2 JH2抑制剂。

绝大多数JAK家族成员参与更广泛的全身信号通路，还负责调控造血、脂代谢等生理功能。而TYK2却几乎只影响免疫相关的信号传导，对其他细胞因子干扰较小，成药安全性大幅增加。具体而言，TYK2能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子，促进IL-17、IL-23等炎症性细胞因子的生成，这被认为是银屑病等自免疾病发病的关键通路。

除了靶点本身，Deucravacitinib的安全性还有赖于其差异化的结构设计：与TYK2的假激酶结构域JH2结合，使TYK2呈非活性构象。不同JAK家族成员的JH2结构并不相同，因此通过抑制JH2，可以只阻断TYK2所支配的IL-23、 IL-12和I型干扰素的信号传导，并不会抑制其他的JAK通路，实现JAK家族乃至整个激酶家族内的高选择性，在保持药效的基础上避免了JAK1-3相关的临床不良反应。

从相关靶点和作用机制来看，FZ007-119成为费米子在自身免疫领域进展最快的首条管线顺理成章。

邓代国博士认为：“尽管目前全球已有多个第一代或第二代JAK抑制剂上市和在研，它们在治疗效果和用药便捷性方面具备优势，但监管部门、临床医生及患者等各方，对JAK抑制剂的安全性始终存在担忧。FDA就相关产品给出多项黑框警告，临床医生在处方JAK抑制剂前，经常要先对患者开展心电图、肝肾功能等多项检查，这也提高了JAK抑制剂的用药门槛。

FZ007-119是靶向TYK2 JH2的第三代 JAK抑制剂。针对该靶点的首个药物Deucravacitinib已获批上市用于中重度斑块银屑病患者的治疗，且无黑框警告，但其治疗窗相对窄，在临床研究中仍发现了的一些安全性风险信号，可能跟其对JAK1-3的选择性不够相关。FZ007-119对JAK1-3的选择性超过万倍，远优于Deucravacitinib，因此有潜力成为TYK2 JH2抑制剂的BIC。”

Deucravacitinib通过作用于TYK2的假激酶域 (JH2)，对JAK1，JAK2和JAK3显示了非常高的选择性，在针对中重度斑块型银屑病的两个确证性临床研究中，药物避免了JAKi相关的副作用，最终FDA在Deucravacitinib上市的说明书中未添加黑框警告，给JAK抑制剂的开发带来了革命性的变化。

但Deucravacitinib并非完美。从公布的临床数据来看，与安慰剂治疗相比，Deucravacitinib治疗与无症状肌酸磷酸激酶(CPK)升高、横纹肌溶解的发生率和肝酶升高发生率增加相关，也与甘油三酯水平升高相关，后一指标对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定，因此需要患者在接受治疗期间，根据高脂血症临床指南定期评估血清甘油三酯。

上述的某些安全性信号其实在Deucravacitinib的早期临床试验中已有发现，这也在一定程度上影响了Deucravacitinib在关键性临床研究中的剂量选择。Deucravacitinib治疗银屑病的获批剂量是6mg QD，该剂量是其两项III期临床试验的使用剂量，选择依据基于一项II期剂量范围（Dose finding）试验（IM011011），该试验清楚地显示了剂量-反应关系（见图一）。尽管超过3 mg BID的剂量显示出更好的疗效，但没有选择，因为观察到随着剂量增加肌酸磷酸激酶（CPK）的发生率增加，而低于3 mg BID的剂量疗效并不显著。因此，只有6 mg QD剂量被选定用于临床III期试验。

 图一.剂量-反应关系 

Deucravacitinib作为首个上市的TYK2 JH2抑制剂，其选择性相对于第一代和第二代已经有了质的飞跃，但其选择性仍有改善的空间，前述的安全性问题以及较窄的治疗窗口，可能跟Deucravacitinib对JAK1-3选择性不够相关，这也给后续TKY2抑制剂的开发者们提供了机会。

2022年12月，武田豪掷40亿美元首付款，从Nimbus Therapeutics手中买下一款在研TYK2选择性变构抑制剂TAK-279，以多种严重炎症和自身免疫性疾病为重点开发方向。在Silvana Leit等人2023年发表的文章 “Discovery of a Potent and Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibitor: TAK-279”一文中，给出了TAK279和Deucravacitinib两种TYK2抑制剂在不同实验方法中的IC50数值对比数据。对比发现，在 human TYK2 JH2的实验中，TAK-279对TYK2 JH2信号通路的选择性更优。可能正是基于该选择性的差异化优势，促使武田花重金购入该资产。

摆脱黑框警告后，国内外JAK抑制剂研发热情高涨，包括药物发现阶段在内，目前全球共有746种TYK2抑制剂在研，其中针对TYK2 JH2变构的有20多种。不过大部分的药物开发都基于BMS发表的研究成果及Deucravacitinib的结构进行改构设计，与Deucravacitinib面临同样的对JAK1-3选择性不够的相关风险。

TYK2 JH2变构抑制剂的差异化主要体现在两个方面，一方面是实现更高的TYK2 JH2选择性，以进一步降低临床中的副作用，其次是具有更高的安全窗口，可选择更高的治疗剂量以实现更高效的靶点覆盖（IC50/IC90持续时间），从而以达到更高的临床疗效并扩展适应症（如IBD）。

FZ007-119是依托费米子自主开发的Drug Studio AI药物研发平台，以高靶点选择性与组织靶向性为突破口，通过减少脱靶、提高目标组织精准分布，以提升安全性和开发差异化为目标而进行开发的TYK2 JH2抑制剂。从体外跟Deucravacitinib对比的选择性数据来看，FZ007-119的选择性要远高于Deucravacitinib，详见下图。

图二. The selectivity of FZ007-119 and Deucravacitinib over JAK1/JAK2/JAK3

FZ007-119临床前研究结果显示，其对JAK1-3的高选择性有极高的潜力转化为临床获益，如进一步提高临床疗效和改善用药安全性，超高的选择性赋予了FZ007-119成为同类最优 (BIC) 的潜力。

从全球头部药物销售来看，自免药物是仅次于肿瘤药物的细分领域。据弗若斯特沙利文的数据，到2030年中国自免药物市场规模约为230亿美元，随着费米子潜在同类最优TYK2 JH2抑制剂FZ007-119后续临床的快速推进，有望竞逐巨大的自免药物市场。