Science子刊 | 基于细胞核转移技术成功将皮肤细胞转化为能够产生可存活胚胎的卵子

在一项新的研究中，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员成功地将皮肤细胞转化为能够产生可存活胚胎的卵子，这一发现有望用于治疗不孕症。

他们在小鼠模型中记录了体外配子发生(in vitro gametogenesis, IVG)，该技术依赖于将皮肤细胞的细胞核转移到已移除细胞核的捐赠卵子中。在小鼠实验中，他们诱导皮肤细胞的细胞核将其染色体减少一半，这样它就能被精子受精，形成一个可存活的胚胎。相关研究结果发表在2024年3月8日的Science Advances期刊上，论文标题为“Induction of somatic cell haploidy by premature cell division”。

论文通讯作者、俄勒冈健康与科学大学胚胎细胞与基因治疗中心主任 Shoukhrat Mitalipov 博士说，“我们的目标是为那些没有自己卵子的病人制造卵子。”

这种技术可能用于高龄产妇或因癌症或其他原因而无法产生有活力卵子的女性。它还为同性关系中的男性生下与父母双方都有基因血缘关系的孩子提供了可能性。

这些作者没有尝试将诱导性多能干细胞（iPSC）分化成精子或卵子，而是专注于一种基于体细胞核移植的技术。1996 年，科学家们在苏格兰利用这种技术克隆出了一只名为多莉的绵羊。

在这项新的研究中，这些作者描述了一种产生了具有父母双方染色体的胚胎的技术。这一过程包括三个步骤：（1）将小鼠皮肤细胞的细胞核移植到剥离了自身细胞核的小鼠卵子中；（2）在供体卵子中细胞质的作用下，植入的皮肤细胞核会丢弃一半的染色体，这类似于减数分裂，即细胞分裂产生成熟的精子或卵细胞，这也是关键的一步，其结果是产生单倍体卵子；（3）用精子使新卵子受精，这一过程称为体外受精，这样就产生了双倍体胚胎——这将最终产生父母双方遗传贡献相等的健康后代。

俄勒冈健康与科学大学的研究人员已在2022 年 1 月发表的一项研究中证明了这一概念（Communications Biology, 2022, doi:10.1038/s42003-022-03040-5），但这项新的研究通过对染色体进行细致测序，进一步证明了这一概念。

这些作者发现，皮肤细胞的细胞核每次植入供体卵子时都会发生染色体分离。在极少数情况下，这种情况发生得非常完美。Mitalipov说，“这篇论文基本上展示了我们是如何实现单倍体卵子。在下一阶段的研究中，我们将确定如何加强染色体配对，使每对染色体正确分离。”

图片来自Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adk9001

世界各地的实验室都在研究一种不同的IVG技术，这种技术需要耗费大量时间对皮肤细胞进行重编程，使其成为iPSC，然后再将其分化成为卵子或精子。

论文共同作者、俄勒冈健康与科学大学医学院妇产科教授Paula Amato博士说，“我们跳过了细胞重编程的整个步骤。我们这项技术的优势在于，它避免了细胞重编程所需的长时间培养。在几个月的时间里，可能会发生很多有害的遗传和表观遗传变化。”

虽然这些作者也在人类卵子和早期胚胎中研究这项技术，但Amato表示，这项技术还需要数年才能用于临床。她说，“这给了我们很多启示。但要了解这些染色体如何配对、分裂，以实际再现自然界中发生的情况，还有很多研究工作要做。”

参考资料：

Aleksei Mikhalchenko et al. Induction of somatic cell haploidy by premature cell division. Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adk9001.

Research sheds light on new strategy to treat infertility
https://medicalxpress.com/news/2024-03-strategy-infertility.html