Seagen、BMS和默沙东狙击的新兴赛道，诺奖得主入局

经营一家生物技术初创公司需要多少成本？从实验室租金的预算到专家学者的薪酬，似乎很难找到有关早期生物技术成本的数据，也没有一个普遍适用的数字或公式。毕竟，每家公司在开发阶段、产品类型、市场规模、竞争环境以及合作伙伴等方面都存在着巨大的差异。

研发任务究竟需要多少预算？建立科学顾问委员会（SAB）又应该预留多少资金？吸引顶尖人才所需的投入是多少？要外包还是要内部研发？租金和法律费用又如何解决？这些问题都需要根据公司的具体情况进行细致的分析和评估。

对于一家初创Biotech来说，能够获得近1亿美元的A轮融资无疑是一个巨大的成功。这通常意味着该公司已经拥有了一个相对成熟的产品模型、一个庞大的潜在市场、一个优秀的创始团队，以及一个清晰的商业愿景。

今年2月，Firefly Bio（以下简称“Firefly”）宣布完成9400万美元的A轮融资。融资由创始投资者Versant Ventures、MPM BioImpact与德诚资本共同领投，礼来也参与跟投。

之所以可以获得近1亿美元的融资，正是因为Firefly展现出了上述的诸多优势。

Firefly的联合创始人Carolyn Bertozzi博士，因其在生物正交化学（bioorthogonal chemistry）领域的杰出贡献荣获了2022年诺贝尔化学奖，是ADC领域公认的世界级专家。

图源：Firefly Bio官网

Bertozzi出生在一个学术家庭，她的父亲是麻省理工学院的物理教授，母亲是波士顿大学毕业的法语学者。尽管在父母的影响下她无形中接受了不少科学教育，但在被哈佛大学录取后，她却一度对学习音乐产生了浓厚的兴趣。然而，这个决定并未得到父母的支持，她最终选择了顺从父母的意愿，打算成为一名医学预科生。

按照学校的要求，Bertozzi需要选修一些数学和科学课程，这也让她与化学结下了不解之缘。起初，她对化学并没有太大的兴趣，甚至在一次访谈中表示，她并不喜欢那些普通的化学课程，与其说是兴趣，不如说是必须应付过去的必修课。然而，在大一结束后，她做出了一个出人意料的决定——将生物学作为自己的专业。

令人意外的是，以艰涩难懂著称的有机化学，却意外地触动了Bertozzi的心弦。当她的同学们抱怨有机化学需要记太多东西的时候，Bertozzi却从中发现了别样的乐趣。一年后，她就把专业从生物改成了化学。

从哈佛毕业后，她来到了加州大学伯克利分校攻读博士学位，师从Mark Bednarski教授。然而，命运却给她带来了一个巨大的挑战。在博士学习的第三年，Bednarski教授不幸被诊断出患有结肠癌，不得不离开实验室，转而投身于医学领域。博士读到中途导师突然离去，对任何一名学生而言都是重大的打击。幸运的是，系里给予了她和同学们特别的关照，允许他们留在没有导师的课题组，自主推进研究。在接下来的两年里，这群年轻人不仅专注于研究，还肩负起管理实验室运营、向学术期刊投稿等重任，甚至需要应对审稿人的各种意见。

获得博士学位后，Bertozzi进入了一个免疫学实验室进行博士后训练，并随后回到母校加州大学伯克利分校担任教职。正是在这里，她开创了生物正交化学这一全新领域。这项技术为科学家们提供了一种能够在最大程度减少对生命系统影响的同时，以极高精确度追踪和研究生物体内生化反应的方法。生物正交化学不仅在抗体可视化或定量方面发挥着重要作用，还为ADC/DAC的有效成分制备提供了有力支持。

2000年，Bertozzi教授专注研究位点特异性偶联技术，并据此成立了ADC生物技术公司Redwood Bioscience。2019年，Bertozzi教授又创立了Lycia Therapeutics，专攻新兴的致病蛋白降解方向。此外，她还创立Acepodia并担任该公司的首席科学顾问，该公司致力开发抗体偶联细胞（antibody cell conjugate，ACC）技术，将抗体偶联物与免疫细胞配对，有望拓展现货型细胞疗法的应用范围，造福更多患者。

“当世界陷入危机，就让化学来拯救一切。“她在诺奖的采访中说道。

在职业生涯中，她先后参与创建了十几家生物技术公司，其中Firefly便是Versant Ventures的Ridgeline Discovery Engine部门于2022年推出的公司。Firefly的创始团队在业内被称为“梦之队”，汇聚了众多在生物技术创造、ADC开发和降解化学领域拥有深厚历史背景和专业知识的杰出人士。

图源：Firefly Bio官网

该团队由首席执行官Scott Hirsch领导，他曾担任Allakos的首席运营官，不仅负责监督多个早期和后期的ADC项目，还直接管理着商业、投资组合和运营团队。联合创始人兼CSO John Flygare博士在默克和基因泰克领导抗体药物共轭物研究项目超过 15 年的时间，并率先将ADC和降解剂应用于临床。另一位联合创始人兼首席技术官Bernhard Geiertanger博士是一位生物药专家，曾在默克公司和诺华研究基金会（GNF）基因组研究所工作，领导团队开发治疗各种疾病的创新生物疗法。

在“万物皆可偶联”的大浪潮下，DAC（降解剂药物偶联物）似乎也展现出了迅猛的发展势头。

DAC代表了两种技术的融合——抗体药物偶联物（ADC）和蛋白质降解剂。这一技术融合了二者的优势，旨在克服它们各自的局限性。

传统ADC具有良好的生物利用度和靶向细胞的能力，但其广泛存在的细胞毒性有效载荷限制了其治疗指数；同时，ADC也缺乏在特定细胞内敲除蛋白质的能力。而蛋白质降解剂则正好相反，它们具备细胞内选择性、蛋白质敲除以及高度催化性等特点，但难以获得生物利用度，且缺乏细胞特异性靶向能力。

Firefly首席执行官Scott Hirsch认为：“DAC是治疗癌症的一种新模式，它使我们能够以最小的附带损害击中经过生物验证的靶点。Firefly的平台实现了大规模的DAC生产，并大大增加了ADC的有效载荷数量。”

Firefly的平台采用强大的催化蛋白质降解剂作为ADC的有效载荷，并结合了公司专有的Firelink连接技术。据其官网显示，这一创新技术减少了循环中的自由有效载荷，最大限度地降低了健康细胞的吸收，从而降低了实现最佳疗效所需的剂量。在针对实体瘤和液体瘤的临床前研究中，Firefly的DACs单次给药就能以极低的剂量显著减少肿瘤体积。但截至目前，Firefly尚未透露任何管线研发信息。

目前，DAC还处于新兴的，尚未得到充分验证的初步开发阶段，但相关研究层出不穷。

基因泰克是最早开始研究DAC药物的研究机构。早在2017年，基因泰克申请了题为“Protac antibody conjugates and methods of use”的DAC专利，随后于2020年发表了第一篇DAC领域的论文。目前DAC领域总结最充分、最全面的综述也出自基因泰克的高级研究员Peter S. Dragovich之手，他于2022年在Chem. Soc. Rev上发表了题为 “Degrader-antibody conjugates” 的综述文章。

此外，在研发方面，DAC领域也取得了不少进展。2021年6月，Debiopharm与韩国公司Ubix Therapeutics宣布达成研究合作协议，双方将基于Debiopharm公司的Multilin连接子平台以及Ubix公司的Degraducer分子技术，共同开发DAC药物。

接着是2022年10月，Orum Therapeutics宣布，其研发的抗体-GSPT1降解剂偶联物ORM-5029在其1期临床试验中完成了首例给药，这也使得ORM-5029成为首个进入临床阶段的DAC药物。

2023年9月，Nurix Therapeutics宣布与Seagen公司达成一项多年、多靶点的战略合作协议，推进DAC药物研发。根据协议条款，Nurix将获得6000万美元的预付款，并可能在多个项目中获得高达约34亿美元的研究开发、监管和商业里程碑付款。

同年10月，艾伯维发布了关于ABBV-787的临床试验信息。这款基于CD33与BRD4 PROTAC的DAC药物，成为继ORM-5029之后第二个进入临床阶段的DAC。仅仅一个月后，BMS与Orum Therapeutics达成最终协议，以1亿美元预付款收购了Orum的CD33-GSPT1 DAC药物ORM-6151，并有望在未来获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。

12月，C4 Therapeutics与默沙东达成独家合作协议，共同开发DAC。C4T负责开发有效载荷，默沙东负责抗体偶联及DAC产品的推进。根据协议，C4T将获得1000万美元预付款，并有望获得最高6亿美元的里程碑付款及销售特许权使用费。此外，默沙东还拥有三个合作项目的扩大选择权，倘若行使权利，C4T将有资格在整个合作中获得高达约25亿美元的潜在付款。

在国内，优博生物展现出了不俗的实力。基于自主建设的TED平台，优博生物积极开发PROTAC药物，着力于解决分子成药性差的问题。据其官网，目前优博生物已取得了阶段性成果，为蛋白降解技术在药物方面的转化提供了差异化且具有广泛应用前景的解决方案。

随着DAC领域的发展，越来越多的企业加入了这个赛道。在这样的背景下，Firefly能否像“萤火虫”一样发光，值得我们期待。

参考资料：

1、 药明康德《博士生涯差点腰斩，靠唱摇滚赚生活费……一文了解新晋诺奖得主Carolyn Bertozzi教授》

2、 药时代《初创Biotech获近1亿美元A轮融资，凭什么？》