Nature｜新研究破解糖皮质激素抑制炎症新机子

可的松（cortisone）和其他相关的糖皮质激素（glucocorticoids）在抑制过度免疫反应方面非常有效。但在此之前，人们对它们如何做到这一点却知之甚少。

如今，在一项新的研究中，来自柏林夏里特医学院、埃尔兰根大学和乌尔姆大学的研究人员对它们的分子作用机制进行了更详细的探索。他们报告说，糖皮质激素能重塑免疫细胞的代谢，激活身体对炎症的天然“刹车”。这些发现为开发副作用更小、更轻的抗炎药物奠定了基础。

相关研究结果于2024年4月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids”。

糖皮质激素家族的一员——可的松，实质上是以皮质醇形式自然存在于人体内的一种应激激素。当机体面临压力时，会释放皮质醇来优化对压力的响应，它会调节糖和脂肪代谢，同时影响血压、呼吸频率和心率等生命指标。在较高剂量下，皮质醇还能抑制免疫系统的活动，这使得合成的糖皮质激素衍生物因其卓越的抗炎效果，得以广泛应用于免疫介导性炎症性疾病的治疗，成为全球应用最广泛的药物之一。

然而，糖皮质激素的作用并不局限于基因层面，还深刻地改变了细胞的能量代谢途径，这也正是其潜在副作用的根源，如长期大量使用可能导致高血压、骨质疏松、糖尿病和体重增加等问题。

糖皮质激素不仅影响基因，也影响细胞能量来源

为了开发副作用更小、更轻的抗炎药物，柏林夏里特医学院风湿病学与临床免疫学系主任Gerhard Krönke教授及其团队对糖皮质激素的免疫抑制机制进行了深度剖析。

Krönke教授指出，以往的研究虽已揭示糖皮质激素能够激活多种细胞内众多基因，但这并不能完全阐明其强大的免疫抑制效能。他们的新研究则证实了糖皮质激素不仅调控免疫细胞基因表达，更直接影响细胞的能量中心——线粒体，这一对细胞代谢的改变对于糖皮质激素的抗炎效果至关重要。

化剑为犁

在这项新研究中，研究人员聚焦于巨噬细胞，这是一种承担清除病毒、细菌等外来入侵者重任的免疫细胞，同时也是某些免疫介导性炎症性疾病发生的关键因素。通过实验室环境下的实验，他们观察了从实验小鼠体内提取的巨噬细胞对炎症刺激的反应，以及添加糖皮质激素后的效果。研究发现，除了基因表达的调控外，糖皮质激素还显著逆转了由炎症刺激所引发的细胞代谢变化。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07282-7

Krönke说，“当巨噬细胞进入‘战斗’模式时，它们会将它们的细胞能量转用于战斗。它们的线粒体不再提供能量，而是产生打击入侵者所需的成分。糖皮质激素逆转了这一过程，关闭了‘战斗’模式，可以说是化剑为犁。一种名为衣康酸（itaconate）的微小分子在其中发挥着特别重要的作用。”

衣康酸介导糖皮质激素的抗炎作用

衣康酸是人体线粒体内自然产生的一种抗炎物质。巨噬细胞在被激活的早期就会产生这种物质，这样炎症反应就会在一段时间后消退。然而，产生这种天然免疫“制动器”需要足够的燃料。当细胞的能量工厂正在准备战斗时，情况就不再是这样了，因此衣康酸的产生会在一段时间后减少到停止。对于正常的短期炎症，这个时机是有效的，因为在此期间免疫反应也已经减弱。

衣康酸是人体线粒体自然产生的具有抗炎作用的物质，巨噬细胞在激活初期会大量生成衣康酸，以此确保炎症反应在适当的时间逐渐消退。然而，在长时间炎症刺激下，线粒体因战斗模式的持续而无法提供充足的燃料来维持衣康酸的生成，导致其分泌逐渐减少直至停止，而这可能造成慢性炎症的持续存在。糖皮质激素通过重新编程线粒体功能，促进了巨噬细胞内衣康酸的生成，从而恢复了其抗炎效果。

寻找新的活性物质

研究人员利用哮喘和类风湿性关节炎动物模型，证实了糖皮质激素的抗炎作用在多大程度上取决于衣康酸。糖皮质激素对不能产生衣康酸的动物没有作用。那么，如果衣康酸介导了可的松的免疫抑制作用，直接给动物服用衣康酸而不是糖皮质激素不就可以了吗？

Krönke解释说，“不幸的是，衣康酸并不是一种特别理想的抗炎药物，因为它不稳定，而且由于它的高反应性，如果全身给药，可能会产生副作用。除此之外，我们认为人体内的过程要比小鼠体内的过程复杂一些。因此，我们的计划是寻找新的合成化合物，它们在重塑免疫细胞内的线粒体代谢方面与糖皮质激素一样有效，但副作用更小，也不那么严重。”

参考资料：

Jean-Philippe Auger et al. Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07282-7.

Study in Nature unlocks how cortisone inhibits inflammation
https://www.fau.eu/2024/04/10/news/research/study-in-nature-unlocks-how-cortisone-inhibits-inflammation/