Nat Med：携带这个基因，或难逃老年性痴呆结局

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6月前

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：APOE4；AD；遗传；Nature Medicine

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阿尔茨海默病（AD，国内亦称老年性痴呆）作为一种神经退行性疾病，在老年人群中的发病率不断增加，是一个具有高经济和社会负担的全球健康问题。根据世界卫生组织报告，截至目前全球约有5000万人患有AD或其他形式的认知障碍，而这一数字预计到2050年将增加到1.52亿。《2022年中国阿尔兹海默病报告》数据显示，阿尔茨海默病及相关痴呆症已成为中国城乡居民中排名第五的死因。

遗传是AD发生的关键风险因素之一。过往研究曾发现多个提高AD发生风险的基因，比如早老蛋白1、2基因（PSEN1、PSEN2）和淀粉样前体蛋白基因（APP）等突变会导致早发型AD的发生，受影响的患者可能在40岁左右出现AD相关症状。此外，还有一类基因突变与迟发性或散发性AD风险增加有关，APOE4就属于这一类遗传致病风险因子。ApoE4是ApoE的一种异构体。ApoE具有基因多态性，由3个等位基因控制，编码ApoE2、ApoE3和ApoE4三种蛋白。与携带正常ApoE3的人相比，携带2个APOE4拷贝（APOE4纯合）的人患AD的风险会极大提升，过往已有许多研究证据支持这一结论。

2024年5月6日，西班牙圣保罗生物医学研究所领导的研究团队在Nature Medicine杂志上发表了一篇题为“APOE4 homozygosity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease”的文章。

研究结果显示，超过95%携带两个APOE4拷贝（APOE4/4基因型）的人群在65岁后出现与阿尔茨海默病病理学相关的生物学特征。论文作者表示，APOE4等位基因不只是一种风险因子，它是导致一种特殊形式阿尔茨海默病的原因。

（如需原文，请加微信healsanq获取，备注20240506NM）

主要研究内容和结果

研究分析了来自国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）的数据以及五个大型AD生物标志物队列的数据。病理研究包括3,297名脑捐献者的数据，临床研究包括10,039名个体。

1. AD在APOE4纯合子中的生物学外显率

几乎所有APOE4纯合子个体都表现出高或中等阿尔茨海默病神经病理学变化评分（ADNC），而APOE3纯合子个体中仅有50%符合这一情况（图1a）。

值得注意的是，无论APOE4纯合子死亡时的年龄如何，其神经病理学结果均一致。

利用临床队列的体内生物标志物结果分析AD的生物学外显率。进一步分析每名参与者的脑脊液（CSF）淀粉样蛋白（Aβ1-42）和tau蛋白(pTau181) ：从55岁开始，APOE4 纯合子始终表现出比APOE3 纯合子更高的异常生物标志物水平；到65岁时，几乎所有APOE4 纯合子参与者的CSF Aβ1-42水平异常，75%的参与者淀粉样蛋白PET扫描结果呈阳性；到80岁时，所有淀粉样蛋白和tau蛋白生物标志物的外显率均达到88%（图1b）

图1. APOE4纯合子在AD中的外显率和可预测性

2. APOE4纯合子症状的可预测性

与携带两个APOE3等位基因的人群相比，APOE4纯合子个体出现AD症状的时间要提早约7~10年（P < 0.05）。APOE4纯合子个体开始出现AD症状的年龄约在65.6岁，71.8岁时出现轻度认知障碍（MCI），73.6岁发展为痴呆，77.2岁去世。通过Kaplan-Meier生存分析，证实了，APOE4对发病年龄和死亡年龄具有显著的剂量效应（图2a、b）。

此外，作者还研究了与其他遗传决定的AD形式相比，APOE4纯合子的发病年龄和生物标志物变化顺序与早发性常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）和唐氏综合征相关性阿尔茨海默病（DSAD）具有相似的变异性（或可预测性）。

图2. APOE4有显著的剂量效应

3. APOE4纯合子AD生物标志物变化的自然史

为了探索生物标志物变化的时间点，研究者采用了"预计症状出现前的年数"这一概念，将基线年龄设定为65.6岁（APOE4纯合子个体中症状出现的年龄），这在研究其他遗传决定形式的AD中很常见。研究者比较了APOE4和APOE3纯合子个体中，AT(N)框架下多个生物标志物随年龄变化的轨迹，以及与预计症状出现前的年数的关系（图3）。

通过视觉检查局部估计的散点平滑曲线，研究者评估了各组开始出现分歧的年龄。APOE4纯合子个体CSF Aβ1–42浓度的起始点无法确定，因为在40多岁的最年轻个体中已经存在差异。Centiloid分数的增加在视觉上是在50岁之前开始的（距离症状出现前15年）。APOE4纯合子个体的CSF pTau和血浆pTau浓度呈现出类似的轨迹，其浓度在50岁早期开始视觉上增加，大约在症状出现前10-15年。在神经退行性生物标志物方面，所有组别的血浆神经丝轻链（NfL）浓度都呈现出陡峭的增加模式，与海马萎缩的模式相似。值得注意的是，由于所有年龄和所有基因型的个体海马体积都随着年龄的增长而急剧下降，海马萎缩的起始点难以确定，这可能反映了APOE4对内侧颞叶的神经发育影响。APOE4纯合子个体在70岁时明显呈现出不同的体积。

这项研究的结果表明，APOE4纯合子个体在AD的生物标志物变化方面呈现出独特的模式，这些生物标志物的变化可能在临床症状出现前很多年就已经开始了。

图3.APOE3和APOE4纯合子AD生物标志物随年龄的变化

4. 早发性AD与唐氏综合征的比较

研究者利用APOE4纯合子与认知未受损的APOE3纯合子之间的标准化差异构建整合模型（图4）。该模型清楚地展示了这三种遗传条件下（APOE4纯合子、DSAD及ADAD）生物标志物变化的时间相似性。

APOE4纯合子与ADAD之间的主要区别在于海马萎缩，研究发现APOE4纯合子在本研究中包含的所有年龄组中海马体积都较小。这可能反映了APOE4纯合子个体在神经发育和认知功能方面的特殊易感性。

图4. APOE4纯合子AD生物标志物变化自然史的整合模型

5. 不同单倍型AD痴呆阶段相似的生物标志物变化

研究者还探讨了被诊断为AD痴呆的患者随着年龄变化的生物标志物变化情况。与神经病理学发现一致，几乎所有携带至少一个APOE4等位基因的AD痴呆患者在不考虑年龄的情况下，通过淀粉样蛋白PET扫描都呈现阳性。相比之下，APOE3纯合子个体的淀粉样蛋白PET阳性率随着年龄的增长而降低（图5a）。

为了评估不同基因型的AD生物学是否存在差异，以及这些差异是否与年龄有关，研究者选择了被诊断为AD痴呆且淀粉样蛋白PET扫描呈阳性的患者（以避免在非APOE4携带者中出现非AD病例），并检查了tau和淀粉样蛋白生物标志物的差异。研究发现不同基因型之间并没有显著差异。在AD痴呆个体中，Centiloid或CSF pTau181水平也没有发现与年龄相关的差异（图5b）。不同基因型之间的tau-PET摄取也没有差异，但在所有Braak区域中，随着年龄的增长，所有基因型的tau-PET摄取都有所下降（图5c）。

这表明不同基因型之间tau摄取的差异，以及与疾病严重性相关的差异，可能是由于APOE4纯合子个体相对于其他基因型更早出现症状所致。

图5. AD患者的生物标志物变化

编者按：

读了这篇文章，突然想到：以后相亲、甚至去找工作，是否需要在提供简历的同时、还要提供一份基因测序报告。

本研究的临床意义：

综上所述，研究表明APOE4纯合子满足了遗传决定AD的三个主要特征：

近乎完全的外显率（Near-full penetrance）：这意味着几乎所有APOE4纯合子个体都会展现出AD的生物学特征，如脑内淀粉样斑块的形成和神经元纤维缠结等。
症状发作的可预测性（Symptom onset predictability）：APOE4纯合子个体的AD症状发作年龄具有较高的可预测性，这与家族性AD（ADAD）和唐氏综合症（Down syndrome）中观察到的模式相似。
生物标志物和临床变化的可预测序列（A predictable sequence of biomarker and clinical changes）：APOE4纯合子个体在AD发展的不同阶段，其生物标志物（如脑脊液中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白水平）和临床特征（如记忆力减退和认知功能下降）的变化呈现出一定的顺序性。

这些特征支持了将APOE4纯合子视为AD的一种独特遗传形式的观点，并强调了为这一群体开发个性化预防策略、临床试验和治疗方法的必要性。此外，这些发现还提示了在遗传咨询、疾病管理和公共卫生策略中需要考虑APOE4纯合子个体的特殊需求。

研究的科研启发：

经过数十年的探索，AD诊疗都处于突破的边缘，但基于患者病理改变和临床特征的研究仍然是最重要的基础性工作。

正如我们之前介绍过的Dr. Hansson的研究工作，层层深入的持续研究，终会带来突破性成果。

Oskar Hansson：借鉴AD研究，解密临床科研的策略；举一反三，你也会成为医生科学家。。。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w

作者：Amber Wang；助理：ChatGPT

编辑：Jessica，微信号：Healsanq。

推文报告机构：

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来源：Hanson临床科研

Nat Med：携带这个基因，或难逃老年性痴呆结局

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