年轻患者瓣膜耐久性问题——目前证据与解决方案
历经20年发展,经导管主动脉瓣置换术(TAVR)的器械、经验日趋成熟。然而,随着TAVR在低龄患者中占比的逐年提高,解决瓣膜耐久性问题至关重要。近日,由浙江大学医学院附属第二医院、结构性心脏大会CSI主办的CHINA VALVE (HANGZHOU) 2024以线上+线下相结合的方式在杭州隆重召开。在“向大师学习:主动脉瓣膜未被探明的领域”论坛上,来自广东省人民医院的罗建方教授带来了题为“年轻患者瓣膜耐久性问题:目前证据与解决方案”的精彩讲座,从耐久性的定义、现有临床证据和解决方案3方面进行了精彩报告。
TAVR在低龄患者中的占比逐年提高。在<65岁的患者中,TAVR的比例由17%增至48%;在65-80岁的患者中,TAVR的比例由46%增至87%;在>80岁的患者中,TAVR的比例由83%增至99%。2022年英国65岁以下接受TAVR的患者超过一半(51.7%)。
图1 TAVR年龄趋势
在中国,进行TAVR的<65岁患者也越来越多,因此瓣膜耐久性问题至关重要。
耐久性的定义包括:任何平均跨瓣压差>20mmHg;平均跨瓣压差>20mmHg,且TAVR后3个月增加至少10mmHg;瓣膜相关死亡、重度血流动力学结构性瓣膜退化(SVD)或诊断为需要再介入的生物瓣膜功能障碍(BVD)。使用不同的耐久性定义得出的耐久性结论不同。
图2 不同的耐久性定义得出的瓣膜退化比例
在1996年时,耐久性主要通过外科生物瓣的衰败判断,出现问题时是否需要再干预;2009年后,更多是通过超声评估压差,平均跨瓣压差>20mmHg则提示瓣膜退化;2021年,VARC-3定义更广泛的关注临床及影像学结果。
图3 指南耐久性定义的演变
基于VACR-3定义瓣膜耐久性与以下因素相关:
➤SVD:包括瓣叶钙化、瓣叶纤维化、瓣叶撕裂等;
➤非SVD(NSVD):包括人工瓣膜不匹配(PPM)、瓣膜移位、瓣周漏(PVL);
➤血栓;
➤心内膜炎。
Davide Capodanno等人发表在Eur heart j上的一项研究结果显示,SVD是导致生物瓣失效最常见的原因,并被认为是瓣膜失效的内在性因素。SVD是评估TAVR和手术瓣膜耐久性的最主要观察和标准化指标。
图4列出了VARC-3 BVD的具体定义和SMART试验中BVD的定义。
图4 VARC-3 BVD定义和SMART试验BVD定义
NOTION研究是一项前瞻性、多中心、非盲法随机临床试验,旨在比较年龄≥70岁、主动脉瓣严重狭窄、外科手术风险低危患者中TAVR和外科主动脉瓣置换术(SAVR)的临床疗效。
主要复合终点事件包含全因死亡率、卒中和心肌梗死发生风险(VARC-II定义)。次要终点事件为TAVR与SAVR治疗的安全性和有效性以及超声心动图结果(VARC-II定义)。
NOTION研究8年随访结果显示,与SAVR组相比,TAVR组患者血流动力学更优,SVD发生率更低。
图5 NOTION研究8年随访结果
针对Corevalve US Pivotal和SURTAVI两项大型随机对照研究的二次分析结果显示,TAVR的5年BVD发生率约为外科瓣膜的一半。
图6 CoreValve US Pivotal和SURTAVI研究5年回顾分析结果
The 10-year horizon研究旨在评估TAVR在随访≥10年的高危患者中的结局,其10年随访结果证实,与球扩瓣相比,自膨瓣耐久性更优。10年随访时,球扩瓣和自膨瓣的SVD发生率分别为8.9%和2.2%(P=0.001),生物瓣膜衰败(BVF)发生率分别为13.9%和6.7%(P=0.021),生存率无显著差异。
PARTNER 3研究是一项前瞻性、多中心、随机对照试验,共纳入1000例外科手术低危的重度主动脉瓣狭窄患者,以1:1比例随机分配至球扩瓣TAVR组或SAVR组。主要终点为全因死亡、全因卒中或再入院的复合终点。
5年随访结果显示,TAVR和SAVR组主要终点事件发生风险分别为22.8%、27.2%(HR=0.79;95% CI:0.61-1.02;P=0.07),差异无统计学意义。而在1年随访时,主要终点的差异具有统计学意义的(HR=0.52;95% CI:0.36-0.76;P=0.001)。
图7 PARTNER 3研究主要终点
随访5年时,TAVR和SAVR组VARC-3定义的2/3级SVD(P=0.81)和BVF(P=0.69)均无统计学差异。
PARTNER 3研究和Evolut LR研究中死亡或致残性卒中风险存在差异。
罗教授表示,造成这种现象的原因,一方面可能在于两项研究纳入患者基线特征不同,另一方面也可能由技术或器械选择差异导致。
图8 PARTNER 3研究和Evolut LR研究中死亡或致残性卒中风险
Evolut PRO是市面上长期耐久性数据随访时间最长的TAVR产品,具有自膨式环上瓣、瓣叶高吊缝合、AOA抗钙化技术和猪心包组织瓣膜等优势。
图9 Evolut PRO
SAPIEN 3 Ultra TAVR也进行了很好的提升,包括钴铬合金瓣架、牛心包组织瓣膜以及抗钙化和耐久性的改进等。
图10 SAPIEN 3 Ultra TAVR
中国的TaurusNXT采用了非醛交联瓣叶处理工艺,在耐久性方面具有以下三项优势:
①避免残留醛基诱发组织钙化,根本上消除钙化沉积的风险;
②避免生物组织在使用前戊二醛成分的残留;
③与传统戊二醛工艺相比改善了瓣叶的生物学性能。
罗教授表示,目前该产品已经完成了临床试验入组,期待阳性研究结果的产出,可以为患者提供耐久性更佳的瓣膜产品。
(1)对比优势
与湿膜相比,干膜的主要优势如下:
➤大幅提高抗钙化性能;
➤大幅提高瓣膜耐久性;
➤大幅降低戊二醛残留;
➤降低细胞毒性;
➤便于存储和运输;
➤手术准备时间大幅缩短。
(2)干膜技术优势
全新ENDURA瓣膜材料,通过多元技术融合赋予瓣膜优异耐久性:
➤独特的抗钙化技术,清除钙化因子,减少瓣叶的化学结构性衰败;
➤去免疫原技术,清除组织残留脂质和其它抗原;
➤三维力控干化技术,清除戊二醛残留,加入柔顺稳定剂,提高组织材料结构稳定性;
➤多元技术融合,实现瓣膜优异耐久性。
葛均波院士团队研发的多聚合物瓣膜在体外耐久性测试中,优于国际主流上市产品。目前,该产品已启动商业化前的临床研究,期待这一研究可以顺利完成。
图11 多聚合物瓣膜耐久性测试
➤TAVR技术历经20年发展,瓣膜的高耐久性是应对低龄患者需求的重要保障。
➤现有证据表明,在10年内,TAVR瓣膜的耐久性较传统外科瓣膜,在SVD方面非劣甚至更具有优势。
➤不同类型瓣膜各有优势,从框架设计,到瓣膜原料,瓣膜处理,瓣膜缝合等方面的改进,进一步提高了TAVR瓣膜的耐久性。患者解剖,术者的技巧,评估的手段也会对膜耐久性造成影响。
➤国产干瓣以及聚合物瓣膜可能突破性延长TAVR瓣膜的耐久性。
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