科学家合成人工代谢酶，提出肿瘤特异性代谢激活免疫治疗新范式

长期以来，人们通过手术、化疗、放疗和靶向药物等策略来治疗肿瘤，主要聚焦于肿瘤细胞的直接杀伤，不可避免地带来肿瘤耐药和治疗副作用等问题。

近年来，通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体 T（CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）细胞治疗等免疫疗法调动免疫系统，来识别和消除肿瘤细胞，展现出改变恶性肿瘤治疗格局的潜力。

免疫治疗中的免疫检查激动剂通过增强免疫细胞的活性，激活免疫系统发挥抗肿瘤作用。

目前，针对 GITR、OX40 和 STING 等通路的免疫激动剂正在临床试验阶段。而已有免疫激动剂存在免疫系统过度激活、不同患者个体化差异大、精准治疗药物开发难度高等问题，导致临床受益患者的比例仍然较低。

代谢异常是肿瘤发生和发展的普遍且关键特征。现在，一些抗肿瘤代谢药物通过调控肿瘤异常代谢通路，能够一定程度抑制肿瘤生长。然而，现有代谢治疗药物存在体内半衰期短、脱靶效应明显和容易干扰正常细胞代谢等问题。

最近，上海交通大学凌代舜教授与李方园研究员合作，首次聚焦肿瘤广谱代谢标志物作为代谢免疫检查点，提出全新的肿瘤代谢激活免疫治疗策略。

他们创新地合成了一种模拟黄嘌呤氧化酶（XOR，xanthine oxidoreductase）中铁和四面体钼原子构象的 FeMoO₄ 生命体系催化剂，称为“人工代谢酶”。

简单来说，“人工代谢酶”通过催化调控肿瘤细胞自身代谢，产生一种全新的免疫激活信号（广谱的代谢免疫检查点），从而精准定点激活邻近的免疫细胞，使其能够特异性识别并进攻肿瘤细胞。

通俗地可以理解为：让肿瘤细胞自己点起“星星之火”，进而达到“燎原”的效果。

图丨论文作者合影，从左至右依次为：胡希、李方园和凌代舜（来源：该团队）

该研究聚焦天然代谢酶人工模拟和肿瘤-免疫细胞互作调控，提出一种新型免疫检查激动策略，为肿瘤以及其它免疫和代谢相关重大疾病的精准治疗提供了基于化学生物学的全新策略。

近日，相关论文以《人工代谢酶用于肿瘤细胞特异性代谢治疗》（An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy）为题发表于 Nature Nanotechnology[1]。

上海交通大学胡希博士（现为安徽中医药大学教授、博导）、张博博士，以及硕士研究生张淼和梁文诗是共同第一作者，上海交通大学凌代舜教授和李方园研究员担任共同通讯作者。

图丨相关论文（来源：Nature Nanotechnology）

生命体系酶的催化过程与活体代谢调控密切相关，代谢异常会引起疾病的发生、发展和演进。

因此，理论上来说，各种代谢异常相关重大疾病（包括肿瘤、心脑血管疾病、痛风和糖尿病等）的治疗干预，都有望通过定向设计的人工代谢酶进行重塑和修正。

凌代舜表示：“在这个研究基础上，我们将继续聚焦疾病代谢通路和关键代谢产物，系统合成一系列特定调控代谢通路或代谢产物的人工代谢酶，这可能是未来能否实现疾病精准代谢调控的关键。”

图丨人工代谢酶用于肿瘤细胞特异性代谢激活免疫治疗的示意图（来源：Nature Nanotechnology）

据悉，这项研究受临床启发，始于 2020 年。当时，研究团队发现，临床上已有关于人体内天然代谢酶（如 XOR）的低表达和肿瘤患者预后差呈正相关的报道。

于是凌代舜大胆假设，有没有可能将肿瘤异常代谢通路或代谢产物作为关键靶点，开发出一种人工代谢酶，进而实现精准肿瘤特异性代谢治疗？

基于此，研究人员尝试从分子层面理解人体内天然代谢酶的作用机制，开展了人工模拟合成代谢酶的研究。

天然代谢酶的金属活性中心是酶催化反应的关键要素。在研究过程中，以 XOR 为首个参考模型，为了有效构建出仿 XOR 的 Mo 和 Fe 辅因子结构，对人工酶体系的高效金属单原子掺杂提出了很大的挑战。

因为在异质金属的单原子掺杂过程中，非常容易出现异相成核，这通常会导致金属单原子的负载率较低。

在该团队 2020 年一项发表在 JACS 的研究[2]基础上，他们通过调控氧化钼表面的缺陷位点，发现利用溶剂热法能够调控氧化钼表面的水解速率并创造出大量缺陷位点。

因此，研究人员提出通过控制氧化钼表面溶蚀，得到大量钼缺陷位点，这些缺陷位点可作为异质铁单原子的吸附和锚定位点，从而实现高效铁单原子掺杂。

并且，整个制备过程只需一步法即可完成，不需要常规高温煅烧或者复杂的制备步骤。他们将这项技术命名为“溶蚀-吸附-锚定”单原子界面工程技术。

值得关注的是，在该研究中，研究人员通过调控表面缺陷和单原子的吸附锚定过程，将单原子掺杂比例提高到 20wt% 以上。

“在以往研究中，实现超过 5% 的单原子掺杂比例已具有较大难度。我们通过控制氧化钼表面溶蚀，得到大量钼缺陷位点，作为异质铁单原子的吸附和锚定位点，成功实现金属单原子高效掺杂。”胡希表示。

最终，他们通过控制铁掺杂实现晶格重构，制备得到了能够精准模拟 XOR 中铁和四面体钼原子构象的人工代谢酶。该人工代谢酶能够模拟 XOR 的催化过程，即催化黄嘌呤为尿酸。

图丨FeMoO₄ 人工代谢酶的设计与构建（来源：Nature Nanotechnology）

研究人员通过单原子界面工程技术构建了人工代谢酶，并利用空间代谢组学分析肿瘤相关代谢物，证明了其能够催化介导肿瘤细胞从黄嘌呤到尿酸的代谢过程。

李方园表示：“我们发现，人工代谢酶介导肿瘤细胞的代谢产物尿酸分子可以作为‘定位和激活信号’，诱导附近的巨噬细胞向 M1 表型极化并分泌 IL-1β，使巨噬细胞识别并吞噬肿瘤细胞。

同时，尿酸和促炎细胞因子 IL-1β 能够增强树突细胞和 T 细胞等免疫细胞活性，从而显著激发抗肿瘤免疫应答。”

胡希是凌代舜教授回国任教职后，招收的第一届博士生。她博士毕业后积累了几年博士后、访学和临床工作的经验，目前在安徽中医药大学担任教授，博士生导师，课题组长，致力于仿生纳米材料和疾病代谢治疗等方向的研究。

基于该研究，该团队认为，未来可探索更多的天然酶异常代谢靶点，有望革新代谢异常相关疑难疾病的治疗范式。

李方园举例说道：“未来，我们可以精准模拟更多的天然代谢酶。代谢异常是在肿瘤、神经系统和自身免疫性疾病等众多疾病体系中都普遍存在的现象，因此基于人工代谢酶的疾病精准代谢调控具有广阔的应用前景。”

下个研究阶段，该课题组将深入探索人工代谢酶在分子层面对各类细胞及其关键代谢产物的具体催化过程，及其生命功能调控的影响。同时，展示出针对各类重大疾病的治疗潜力。

该研究得到了上海交通大学樊春海院士的建议和帮助，后继将依托上海交通大学转化医学国家科学中心平台， 进行该成果的临床转化研究。

此外，该课题组还计划进一步与其他学科交叉合作，自主搭建同步辐射原位检测装置，以观察催化过程中人工代谢酶在催化过程中的结构演变和反应机理，从原理上进一步阐述代谢和免疫调控机制，完善科学假说。

1.Hu, X., Zhang, B., Zhang, M. et al. An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01733-y