全球首批！“first-in-class”口服小分子获批上市

10月前

今日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布其“first-in-class”口服小分子Voydeya（danicopan）获日本厚生劳动省（MHLW）批准，作为标准疗法补体因子C5抑制剂Ultomiris（ravulizumab）或Soliris（eculizumab）的附加疗法，用于那些接受C5抑制剂治疗时发生显著血管外溶血（EVH）的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者亚群。

这次的批准主要基于随机双盲ALPHA关键3期试验的积极结果。试验评估了Voydeya作为Ultomiris或Soliris附加疗法，对经历临床显著EVH（定义为血红蛋白≤9.5 g/dL且绝对网织红细胞计数水平≥120x10⁹/L）的PNH患者的疗效和安全性。结果显示，Voydeya达到了从基线到第12周血红蛋白变化的主要终点以及所有关键的次要终点，包括避免输血和慢性病治疗功能评估–疲劳（FACIT-Fatigue）评分的变化。

▲Danicopan的分子结构式（图片来源：PubChem）

去年12月发布于《柳叶刀》子刊The Lancet Haematology的中期疗效数据显示，第12周时，与安慰剂加Ultomiris或Soliris相比，接受Voydeya加Ultomiris或Soliris患者的血红蛋白水平的最小二乘均值（LSM）相对于基线的变化显著增加。Voydeya组为2.94 g/dL（95% CI：2.52至3.36）；安慰剂组为0.50 g/dL（95% CI：–0.13至1.12）；LSM差异，2.44 g/dL（95% CI：1.69至3.20，p<0.0001）。

ALPHA临床3期试验的结果显示Voydeya总体耐受性良好，没有发现新的安全问题。

PNH是一种罕见、慢性、渐进性且有可能危及生命的血液障碍。这种疾病是由于基因突变导致原本正常存在于红细胞表面的CD55和CD59受体缺失，导致补体级联反应中的替代通路活化，破坏血管内红细胞，使得患者产生溶血现象。此外，补体系统亦可能活化白细胞与血小板并造成血栓形成。患者的身体衰弱，并有如血块、腹痛、吞咽困难、勃起障碍、呼吸短促、过度疲劳、贫血与暗色尿液等症状。目前，PNH的主要治疗方法是通过C5补体抑制剂来抑制补体反应。但在接受此治疗的过程中，高达75％的PNH患者会出现贫血情形，甚至有接受输血治疗的需要。

▲Voydeya临床试验一览（图片来源：参考资料[2]）

Voydeya是一款口服补体因子D抑制剂，被设计作为PNH患者的补体C5抑制剂疗法的添加药物。这些患者带有临床上显著的血管外溶血症状。Voydeya可具选择性地抑制替代通路中的关键补体因子D，阻断C3转化酶生产而抑制替代通路活性。与C5抑制剂不同的是，Voydeya阻止C3b片段在患者血红细胞上的沉积，控制PNH患者红细胞分解与血管外溶血，进而改善患者的治疗效果。

参考资料：

[1] Voydeya (danicopan) granted first-ever regulatory approval in Japan for adults with PNH to be used in combination with C5 inhibitor therapy. Retrieved January 19, 2024 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/voydeya-danicopan-granted-first-ever-regulatory-approval-in-japan-for-adults-with-pnh-to-be-used-in-combination-with-c5-inhibitor-therapy.html

[2] Clinical Trials Appendix 9M and Q3 2023 Results Update. Retrieved January 19, 2024 from https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2023/q3/9M_and_Q3_2023_results_clinical_trials_appendix.pdf