死于真菌的人数被严重低估

▲ 光学显微镜下的曲霉菌。（视觉中国 / 图)

真菌的有些特点和植物相似，但在某些方面又和动物有相似之处。根据最近的一些研究，从营养方式比较来看，真菌既不是植物也不是动物，而是一个独立的生物类群——真菌界。真菌感染又称真菌病，如果真菌孢子被人和动物吸入，或接触皮肤（通过伤口或注射）进入人体后，就会发生感染。引起人类感染的真菌包括酵母菌、霉菌和能够以霉菌和酵母菌形式存在的真菌。

在最新的国际疾病分类ICD-10CM中，已经明确分类的真菌病有13种。有些新发现的真菌病虽然病原菌已经被鉴定，但因为没有形成规模流行，目前尚未独立分类，而是暂时被归于B48（未归类真菌病）之下。有些真菌病的致病菌没有鉴定清楚，无论是什么原因造成的，都被归于B49（难辨认真菌病）。

真菌感染并不一定引起严重疾病，因为有些真菌只影响皮肤、毛发等体表部位，但有些真菌感染可以造成严重的全身性感染，包括隐球菌病、组织胞浆菌病、肺囊虫肺炎、曲霉病和毛霉菌病等引起的感染可能造成致命性疾病。

真菌感染导致全球375万人死亡是一个大麻烦，它差不多是肺结核导致死亡人数的3倍。从分类来看，真菌病直接引发的死亡为255万人，占68%，其余120万人（占32%）是真菌病伴随其他疾病死亡，真菌病只是死亡因素之一。

按死亡人数比较，真菌感染造成死亡最多的是医疗和伴随一些疾病产生的死亡。在重症监护、复杂手术患者、糖尿病、癌症和肾衰竭以及早产儿中，发生念珠菌（属酵母菌）感染导致的死亡最多。在这些情况下发生的念珠菌感染都比较严重，每年约有157万人发生念珠菌血液感染或侵袭性念珠菌感染，其中99.5万人（63.6%）死亡。

此外，全球323万例慢性阻塞性肺疾病（COPD）死亡中，约1/3（96.9万）与真菌曲霉菌感染有关。2019年有120万人死于肺结核，但研究人员认为，其中34万人（28%）实际上可能是真菌病导致死亡。

2020年全球估计有311594例白血病死亡，其中14000例（4.5%）可归因于真菌曲霉菌感染，还有一些归因于其他真菌感染。肺癌和支气管癌每年死亡人数为180万，该项研究估计，其中有49000例（2.7%）要归因于真菌曲霉菌感染。

本质上，真菌导致的死亡大多数并非只由真菌感染而引发，而是伴随有其他疾病，包括癌症、呼吸系统疾病、手术后、糖尿病和肾衰竭等感染真菌。为何真菌感染伴随其他疾病导致的死亡如此之多，其中的原因比较复杂。

过去认为，癌症只是细胞的恶性病变，与细菌无关。但是，近两年一些研究发现，癌症中也有细菌，如乳腺癌组织中存在多种独特的“胞内菌”，在肿瘤转移定植过程中起到了重要作用，这也是对传统肿瘤转移理论的重大突破。2022年9月，以色列和美国的一个研究团队又发现，除了细菌以外，真菌也在不同肿瘤中普遍存在，它们与肿瘤转移、癌症患者生存率低下有密切关系。

2023年9月19日，上海交通大学医学院和中国科学院的一个联合团队通过基因组测序等方式发现，在动物和人类的肺腺癌中都发现了一种特殊的真菌——聚多曲霉(Aspergillus sydowii)。这种真菌属于散囊菌目发菌科曲霉属，可生长在土壤、粪便、酒曲、食品、望远镜筒内壁及各种材料之上。为了研究聚多曲霉对肺癌的作用，研究人员对3种不同的同一基因型肺癌小鼠进行研究，发现聚多曲霉通过白介素-1（IL-1）介导髓样来源的抑制细胞（MDSCs）的扩增和激活促进了肺癌发展并恶化，由此又抑制了细胞毒性T淋巴细胞的活性，后者是攻击癌细胞的主要免疫细胞。

对人体样本的分析进一步证实，肺癌患者如果出现聚多曲霉真菌感染，可以造成免疫抑制，并且与患者预后不良有关。通常情况下，尽管肿瘤内真菌群落的生物量较低，但它促进了肺癌的进展，这或许是真菌导致癌症病人死亡的原因之一。未来的肺癌或其他癌症治疗，如果检查到有真菌感染，需要双管其下，采用基于靶向真菌的肺癌个体化靶向-免疫治疗新方式，以改进癌症和真菌感染的治疗效果。

人如果患呼吸系统疾病，真菌也会趁机感染人并致人死亡，例如真菌借助流感和新冠肺炎感染人。直到现在，研究人员也不知道真菌中的曲霉菌是如何借流感和新冠而感染人并致人死亡的，但是加拿大卡尔加里大学等机构的科学家近日发表的一项研究揭开了其中的一些奥秘。

流感和新冠病毒进入人体呼吸道后，会阻碍特殊人体的免疫B细胞来发挥免疫保护作用。对小鼠和人类血液以及组织样本的研究发现，当发生病毒感染后，真菌也会借机进入呼吸道。正常情况下，中性粒细胞和特殊B细胞这两种类型的白细胞能协同作用来抵御真菌感染，然而，新冠病毒和流感病毒等会阻碍特殊B细胞发挥其作用。

对小鼠和人类血液以及组织样本研究后发现，当同时发生病毒和真菌感染时，尽管中性粒细胞会感知真菌感染并聚集到真菌附近，但是它们并不会像预期一样来采取协同行动攻击入侵者。原因在于，病毒分子会让B细胞变得麻木，使其不能像正常情况下那样与中性粒细胞合作，没有B细胞的指令和合作，中性粒细胞也会按兵不动。

人体的免疫白细胞包括粒细胞、淋巴细胞、单核细胞，粒细胞又包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞；淋巴细胞则包括B细胞和T细胞；单核细胞在血管内为单核细胞，在血管外变成巨噬细胞。三大类白细胞只有相互合作才能有效抗御病原微生物。缺少了B细胞与中性粒细胞的共同防御作用，会让真菌感染变得严重，如果加上流感或新冠肺炎，就会共同伤害机体，伤害性可以产生乘积的作用，这也是导致新冠肺炎死亡率较高的原因之一。

真菌感染还有一些人们尚不知晓的严重后果，如可以诱发或加剧阿尔茨海默病症状。

目前的主流观点认为，阿尔茨海默病主要是由于大脑中有毒的β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累导致神经变性而致病。美国贝勒医学院的研究人员之前发现，真菌白色念珠菌能够通过血液进入大脑，并导致与阿尔茨海默病相似的症状。但是，研究人员并不知道白色念珠菌是如何突破血脑屏障（BBB）进入大脑以及导致阿尔茨海默病症状的。最近，他们的研究揭示了其中的分子机制。

白色念珠菌会分泌天冬氨酸蛋白酶（Sap），这种蛋白水解酶可以破坏大脑的血脑屏障紧密连接蛋白，帮助真菌进入大脑。入侵大脑之后，天冬氨酸蛋白酶又将淀粉样蛋白前体蛋白分解为Aβ样蛋白。另一方面，白色念珠菌会分泌念珠菌溶血素，后者和天冬氨酸蛋白酶都可以通过与受体蛋白结合激活大脑小胶质细胞，促进大脑对白色念珠菌的清除作用。

但是，小胶质细胞并不能完全清除白色念珠菌的感染，因此会导致大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）增加，导致痴呆症状或让痴呆症状恶化。这也意味着，未来可以通过共同服用治疗阿尔茨海默病的药物和抑制白色念珠菌的药物来缓减阿尔茨海默病症状。