填补空白！黄荷凤院士团队一项综合性无创产前筛查技术成果登上医学顶刊

由于隐性遗传病多数为父母来源，孕前携带者筛查可提前明确生育风险，通过生育指导来防控出生缺陷；但显性单基因疾病以新发突变为主，无法通过检测父母排除风险，胎儿发育过程中没有严重结构异常的单基因病可能会在超声筛查中被漏检，是当前出生缺陷防控领域的薄弱环节。与此同时，由于胎儿游离DNA在母体血液中的比例相对较低，传统方法在母体背景下检测胎儿的单基因变异通常较为困难。团队通过早前临床研究发现，cfDNA综合筛查技术克服了这一技术壁垒，同时覆盖了染色体非整倍体、染色体微缺失和单基因变异这三种最主要的人类遗传变异，扩展了无创产前筛查的检测范围，同时提高了检测准确性：灵敏度100%，特异性99.3%。然而在真实的临床场景下，该综合筛查技术的实际临床性能仍有待阐明。为此，团队开始了为期一年多的前瞻性、多中心观察性研究。

该研究将1090名参与者的筛查结果与产前或产后诊断结果进行了比较，在135名孕妇中检测出了基因变异。（图1）在876个超声怀疑有结构异常的胎儿中，cfDNA综合筛查发现了55个非整倍体、6个微缺失和37个单基因致病变异。研究结果证实，将目标单基因病与染色体异常同时纳入筛查，不仅使检出率提高了60.7%（图2），还可以揭示与表型相关的关键数据。例如，其中32.6%表现有淋巴系统异常的胎儿，检出染色体异常，而仅4.3%的病例由致病变异引起。在骨骼畸形胎儿中，23.5%检出单基因致病变异，而染色体异常的比例仅为1.2%。

图1：针对染色体非整倍体、微缺失、单基因遗传疾病的综合性无创产前筛查前瞻性、多中心临床研究

图2:综合性无创产前筛查在胎儿结构异常的妊娠中诊断性遗传变异的检出率

值得特别注意的是，cfDNA综合筛查在孕早期发现无症状胎儿（如软骨发育不全胎儿）和影像学方法不易发现的神经缺陷方面具有重要意义。

一些单基因疾病（如Rett综合征）在产前可能不表现任何症状，即便接受产前超声波检查也无法检出，而其它一些病症（如软骨发育不全）可能直到孕中期或晚期才通过超声波检查发现。细胞游离DNA的综合性筛查可以在孕早期发现尚未表现症状的患病胎儿，这对临床决策至关重要。该研究展示了在真实临床情境下对高风险孕妇进行全面筛查的临床研究结果，例如，在37个单基因病胎儿中，有13个检出与产后神经系统损伤（如学习障碍、发育迟缓和智力障碍）相关的致病变异（根据美国医学遗传学和基因组学学会变异解读指南定级），但未在产前表现出大脑或中枢神经系统异常。这也意味着，cfDNA综合筛查准确识别高危妊娠中染色体和单基因水平的胎儿致病性变异，在产前筛查领域具有重要意义。

在具体的临床应用上，该研究提出了一个临床优先级体系 “SEPH”，优先纳入表型严重（severe outcome）、早期发病(early onset)、发病率较高 (prevalent incidence)且检测方法学性能高（high performance）的疾病，以此为原则扩展到普通孕妇群体的产前筛查中，一次采集孕妇外周血就可完成对所有常见变异的同步检测，真正实现孕妇的全面无创产前筛查。