小核酸的BD时代：历年重磅BD盘点
2024年，国内小核酸BD火热有目共睹。舶望制药的42亿美元出海，高居小核酸历年BD交易额榜首；瑞博生物与勃林格殷格翰的20亿美元合作，也挤进了历年交易额TOP10。
历年小核酸BD总交易额TOP10
经过四十余年从发现、临床到上市的历程，小核酸药物BD也随着技术发展的跌宕起伏而震荡上扬。
根据医药魔方数据库，历史上全球小核酸领域共发生236起交易（包括license in、license out以及企业合作），共有近千亿美元资金用于购买或合作小核酸技术。尤其2016年后，小核酸药物在历经几代技术革新后迎来快速发展的市场机遇。2018年至2021年，这一领域交易频发，渤健、礼来、GSK、辉瑞、罗氏、诺华等一众MNC纷纷上演管线抢购战，像极了他们曾经抢购ADC管线。然而疫情之后，小核酸药物并购交易热度骤降，直至2023年才重新成为MNC布局的核心标的。
从合作疾病领域来看，小核酸BD主要集中于罕见病、内分泌以及神经系统领域；从合作项目阶段来看，主要集中于超过一半的交易是在临床前/发现阶段围绕管线/平台签署的。
那么在这其中，哪些企业最“吸金”？有哪些买方出手阔绰？又有哪些产品或者技术平台最受青睐？
01
那些“最赚钱”的卖方们
Ionis：最吸金“卖方”
无论是交易次数还是交易金额，Ionis都高居榜首。医药魔方数据库显示，成立至今Ionis作为转让方共达成近50次BD交易，潜在的总交易金额更是近150亿美元。
作为整个核酸治疗领域的开拓者之一，Ionis不仅在反义寡核苷酸（ASO）领域积累丰富，更重要的是对于核酸药物的生物学机制作出了巨大贡献，事实上目前整个核酸药物领域（包括ASO+RNAi）相当多的靶点全都由Ionis率先立项、进入FIH、甚至完成POC。因此行业发展早期，Ionis就被众多MNC看中，阿斯利康、拜耳、BMS、礼来、诺华、强生、罗氏、渤健……Ionis的合作对象几乎囊括了所有有意进军小核酸的MNC。
Ionis作为转让方的交易事件（部分）
然而，回顾Ionis的发展，虽然赢得了众多MNC的青睐，但Ionis的很多管线或因被他人超越、或因临床失败，抱憾而终。例如，与辉瑞合作的靶向ANGPTL3的Vupanorsen，2019年被辉瑞宣布“抛弃”，原因是辉瑞认为在研究中非HDL-C和TG的降低幅度不足，且vupanorsen存在剂量依赖性升高ALT和AST水平的安全性问题，因此决定归还vupanorsen的所有权益。再如2022年9月，阿斯利康与Ionis合作的PCSK9 ASO药物AZD-8233，基于商业考虑，在Ⅱb期临床试验达到主要终点的情况下终止了后续开发。
好在一路坎坷的Ionis有着坚定的支持者，譬如阿斯利康、渤健这两家就坚定地看好ASO的发展，与Ionis建立着比较深厚的合作关系，BD合作交易更是近10次。当然，这份坚持也让他们苦尽甘来，在前期遭遇过挫败后，终于让这两家MNC在ASO药物领域沐浴曙光。
Spinraza（诺西那生钠）是目前销售额最高的小核酸“重磅炸弹”，为渤健与Ionis合作研发。2012年，渤健与Ionis制药达成战略合作，获得了ISIS-SMNRx项目（诺西那生钠注射液）在全球的开发、生产和商业推广权利。双方协同开展创新临床开发项目，最终该药于2016年12月在美国上市，结束了在全球范围内SMA患者无药可用的局面。
同样为渤健与Ionis合作研发的还有针对渐冻症的Qalsody(tofersen)。去年4月初，该药物也获FDA加速批准上市，用于超氧化物歧化酶1突变所致的ALS患者，是首款针对ALS的基因靶向疗法。
2023年，Ionis的 wainua （eplontersen）也获得了FDA批准，该药物由Ionis与阿斯利康35亿美元合作开发，用于治疗ATTR。
对于Ionis而言，通过合作和自研双管齐下，Ionis管线价值可期。目前上市小核酸中，有5款为Ionis合作/自研。此外，2023年Ionis还获得了两个3期临床试验积极结果，并启动了三项3期临床试验，包括与葛兰素史克合作的乙肝新药Bepirovirsen，以及治疗IgA肾病的IONIS-FB-LRx。其中Bepirovirsen是目前唯一一款处于phase III期临床试验阶段的单药，具有功能性治愈慢性乙型肝炎的潜力，于近期获FDA“快速通道”资格。这无疑给了Ionis和众多MNC继续合作的底气。
Alnylam：近五年最值钱的“卖方”
根据医药魔方数据库，Ionis如果作为历史上交易金额最高的转让方，那么Alnylam则是近五年最值钱的“卖方”。2018年至今，Alnylam作为转让方的交易事件中，披露的交易总额近60亿美元。
Alnyalm近五年作为转让方的交易事件
这与Alnylam将RNAi的技术和应用带向成熟密不可分。2001年，nature首次报道了RNA干扰（RNAi）在人细胞上的应用，RNAi利用内源性途径，发挥上游调控作用，理论上可以沉默基因组中的任何基因。23年过去了，唯有Alnylam成功将RANi转化为一类变革性新药，这当然代表了Alnylam的绝对实力。
目前唯一获批的小核酸慢病领域药物leqvio，该产品由诺华97亿美元收购The Medicines
Company获得，The
Medicines Company与Iclisiran结缘始于2013年，Alnylam基于现金流的考量于2013年以2500万美元的首付款+1.8亿美元的里程金+销售额提成的方式，将Inclisiran的全球商业化权益转让给了Medicines。Alnylam作为该药物的原研企业，仍拥有其全球净销售额的10%销售分成。而对于这款药物未来的商业价值，市场机构普遍认为销售峰值超20亿美元。
下一个常见病领域的产品自然也是MNC“垂涎”的对象。2018年，赛诺菲获得了Alnylam fitusiran的全球权利；Alnylam还和Regeneron正在评估补体靶向RNAi药物cemdisiran和pozelimab的组合效果；vir领导并资助乙肝新药ALN-HBVO2的开发；Regeneron正在领导并资助NASH新药ALN-HSD的开发；Alnylam和罗氏宣布战略合作，共同开发和商业化高血压新药Zilebesiran。
当然，MNC押注的是Alnylam更广阔的未来。Alnylam为了保持领导地位，以“三驾马车”不断地推进RNAi平台到新的前沿——可持续创新的肝外递送技术、siRNA平台设计以及人类遗传学。可以想见，这也是未来一段时间内MNC的合作焦点。
Arrowhead：通过BD实现“自我造血”
Arrowhead通过“卖卖卖”策略，在历年小核酸BD交易额位列第二。2019年开始，Arrowhead通过卖出药品权益支付“管理+研发”费用，再也没有依靠股权融资，仅靠BD合作付款维持多年研发运营。
Arrowhead作为转让方的交易事件
实际上，在获得MNC青睐之前，Arrowhead在成立初期，甚至一直到2007年前后都缺少一个确定的商业模式，并且正赶上2008年的金融危机，一度濒临“死亡”。
彼时，Arrowhead公司重新定位，决定聚焦RNAi领域，同时剥离资产、聚焦核心研发。而救命稻草就是获得了罗氏的小核酸技术。2011年，在小核酸研发碰壁的罗氏选择向Arrowhead出售小核酸业务的所有人员、专利、设备，罗氏也获得了Arrowhead的股权、未来的里程碑付款以及产品的优先选择权。最为关键的是，这些资产几乎涵盖了siRNA所需要的所有技术，其中就包括关键递送技术的许可，以及Alnylam和其他公司的所有关键专利。
这让Arrowhead为后续研发造就了领先优势。随着此后Arrowhead再次收购了诺华的RNAi 资产和相关专利，如今Arrowhead的TRiM技术平台不仅突破了Alnylam的专利限制，还将制造成本压缩到比后者还低。
或许是过去现金流紧张造成的“阴影”，在临床研发取得一定成就后，BD工作也成为Arrowhead的主要方向之一。自2019年之后，Arrowhead也几乎再没有进行过股权融资，尽管没有产品上市，但BD得来的首付款和专利授权费用几乎已经可以支撑公司的日常开销。
根据该公司2023财年（2022年9月30日到2023年9月30日）财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于与GSK、Horizon、武田和安进的合作收入。同时，公司拥有1.109亿美元的现金、现金等价物和限制性现金，2.927亿美元的可供出售证券和7.656亿美元的总资产，支撑接下来12个月运营绰绰有余。
在2024年，该公司或将迎来其首个商业化产品Plozasiran（ARO-APOC3）递交上市申请，并预计在2025年获批上市，用于治疗高甘油三酯。根据国际市场调研公司GlobalData的数据，到2030年，plozasiran的销售额将达到6.51亿美元。
02
那些“钟情”小核酸的买方们
诺华：最“壕”的买方
小核酸交易合作榜单的“最壕”买方当属诺华。无论是与舶望制药的42亿美元交易，还是与Ionis数十亿美元合作开发两款心血管ASO疗法，诺华对于小核酸技术的青睐毋庸置疑。
当然，如果把范围扩大到诺华在小核酸所有类型的交易，大手笔的并购是最突出的特点。2019年11月，诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company，将重磅药物Inclisiran纳入囊中，之后，诸多小核酸领域的重磅交易均能发现诺华的轨迹，目前为止，诺华已豪掷百余亿美元购入潜在重磅产品。
尤其2023年开始，诺华对于小核酸的领域的并购脚步更加紧凑，2023年7月诺华以最高10亿美元的价格宣布收购专注CNS siRNA疗法开发的DTx Pharma，2023年8月，诺华与ASO核酸药物先驱Ionis二次合作，将降血脂ASO药物Pelacarsen收入囊中，包括1月又花40亿美元买入舶望制药的多条小核酸管线。
事实上，诺华对这一新技术的多笔收购，也是基于早期在该领域的种种合作和尝试。诺华是最早押注这项新技术的MNC之一，早在1998年，汽巴-嘉基和山德士合并成立“诺华”不久，诺华公司就通过与Ionis合作，拿到了全球第一款ASO药物的全球权益。Fomivirsen于1998年获FDA批准上市，治疗巨细胞病毒视网膜炎（CMV），是第一个获批上市的反义寡核苷酸药物。虽然Fomivirsen因商业化问题导致撤市，但这也为诺华在小核酸领域做足了战略化储备。
阿斯利康：出手最频繁的买方
从历年BD数量上来看，阿斯利康无疑是出手最频繁的小核酸BD买方。仅仅是与Ionis一家公司的BD就多达将近10起，也因此，阿斯利康成为了MNC中反义寡核苷酸疗法（ASO）管线储备最丰富的大厂之一。
去年年底，阿斯利康在ASO领域终于迎来第一款获批药物。2023年12月21日，阿斯利康和ionis制药联合研发的wainua （eplontersen）获得fda的批准，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的多发性神经病。这款药物虽然身为罕见病药物，但背后却是阿斯利康壕掷35亿美元获得。
此外，阿斯利康对于小核酸领域的前沿技术也颇为重视，先是在2012年以超5亿美元与miRNA药物研发三巨头之一的Regulus Therapeutics开始合作，开发靶向miRNA用以治疗心血管疾病，代谢性疾病和肿瘤的药物；2020、2021两年又相继两家saRNA疗法企业MiNA Therapeutics、Vaxequity共同开发saRNA疗法。
罗氏：2023的小核酸BD王者
2023年．罗氏宣布以潜在交易总额28亿美元与Alnylam合作开发高血压RNAi疗法zilebesiran，成为了该年的最大一笔小核酸领域BD交易。今年年初，Zilebesiran在二期临床KARDIA-2试验中达到主要临床终点，成为了该药在3个二期临床中第2次达阵，使得RNAi驶向“颠覆高血压治疗范式”的快车道。
罗氏在常见病小核酸领域有所建树的意图已经显现。罗氏在常见病领域的一个研发重心是开发慢性乙肝的功能性治愈疗法，目前沿着4个不同的策略开发乙肝疗法，其中两款为寡核苷酸类药物。2019年，罗氏宣布以总额近17亿美元与Dicerna联合开发的siRNA疗法RG6346，目的是抑制多种乙肝病毒基因的表达，目前已公布在首次人体临床试验中的积极进展。
03
总交易额TOP10项目
从医药魔方数据库汇总的历年小核酸BD交易额TOP榜单中，可以看到我国小核酸企业管线和技术备受认可，舶望制药的42亿美元出海高居榜首，瑞博生物与勃林格殷格翰的20亿美元合作也挤进TOP10。
如果平均到每个项目，那么Ionis/阿斯利康合作的eplontersen(III期临床)和Alnylam/罗氏合作的zilebesiran(II期临床)的无疑是单价最高的资产。
另外，该TOP10交易中有一半都是近三年发生的，小核酸的商业价值正在被越来越多地关注。
最高合作金额：舶望制药
2024年1月7日，舶望制药（Argo Biopharma）宣布，公司已与诺华（“Novartis”）就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。
第一份协议内容是将舶望的一款针对心血管疾病的I期临床产品的全球开发和商业化权益独家许可给诺华；此外，诺华还将获得针对心血管疾病的最多额外2个靶点化合物的选择权。
第二份协议内容是将舶望的另一款针对心血管疾病的I/IIa期临床产品的大中华区以外区域开发和商业化权益独家授权给诺华。
根据协议条款，舶望将获得1.85亿美元的首付款，并有望获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税，潜在交易总金额高达41.65亿美元。
值得一提的是，一举拿下了大额交易的舶望制药，成立时间还不到3年。1.85亿美元的首付款更是闯进中国药企出海交易的前10名榜单里。
最值钱技术平台：多肽发现平台系统（PDPS）
2021年7月29日，PeptiDream与Alnylam达成合作协议，共同开发多肽-siRNA偶联药物，该偶联物将帮助将RNAi疗法递送到肝脏以外的组织。PeptiDream将从Alnylam获得一笔未披露的预付款，在合作期间获得研发资金，并可能有资格获得高达22亿美元的生物美元（biobucks）。此外，其与Alnylam合作推出的任何产品都将获得额外的权益费用。
根据协议，Alnylam将为PeptiDream的肽发现平台选择一组受体，由PeptiDream专有的多肽发现平台系统（PDPS）为每个受体选择、优化和合成肽。然后，Alnylam将生成肽-siRNA偶联物并进行体外和体内研究，通过在各种组织类型中靶向引起疾病的mRNA转录本，有可能反馈得到多种治疗机会。
PeptiDream的多肽发现平台系统（PDPS）是一个多功能药物发现平台，集成了合成高度多样化的大环肽库和筛选命中化合物的技术。在药物发现活动中，该平台可快速高效地鉴定出对蛋白质靶点具有高效力和高选择性的新型命中化合物。主要有以下3个特点：
1、可获取数以万亿计的大环肽。PDPS平台可以生成数万亿个大环肽，其化学多样性是其他任何发现技术都无法比拟的。在无细胞、转录/翻译系统中，研究人员使用随机DNA文库和标准或非标准氨基酸构建模块，可高效合成多肽。所有多肽都有各自的 mRNA/CDA 标签“条形码”。
2、高成功率找到命中目标。肽库可针对感兴趣的生物靶标进行筛选，并对其他靶标进行反筛选，以选出对所需靶标具有高亲和力和选择性的肽（命中肽）。肽上附带的“条形码”可用于在迭代筛选过程中扩增命中肽，并能快速识别命中肽的氨基酸序列。该平台还可用于优化和评估命中肽，从而大大加快药物发现过程。
3、持续创新。研究人员不断完善PDPS的功能，扩大了该平台可容纳的氨基酸构件的化学多样性，并开发了一套自动化系统，提高了生产能力，降低了结果的可变性，始终努力站在药物发现创新的最前沿。
PDPS平台示意图
目前，PDPS平台通过不断优化，已经能够实现3000多种非天然AA的组合，构建了十万亿规模的肽库，建立自动化平台，可实现快速（约1个月） 筛选目标化合物，筛选成功率大于95%。
此外，除了文中提到的项目，小核酸历年BD金额TOP10还包括：强生与Arrowhead总额37亿美元合作的乙肝RNAi疗法ARO-HBV和3款其他靶点 RNAi 新药（其中NASH新药强生已退回）；Celgene在2014年4月花费7.1亿美元首付款从爱尔兰生物技术公司Nogra Pharma手中收购而来的GED-0301（mongersen）（已停止研究），这笔交易总额高达25.75亿美元；阿斯利康与Silence Therapeutics超20亿美元合作的针对心血管、代谢和其他疾病领域的siRNA疗法等；诺华斥资16.6亿美元与ionis旗下的子公司akcea公司合作，共同研发akcea-apo（a）-lrx和akcea-apociii-lrx两款心血管药物。
资料来源：各公司官网、医药魔方、药智头条、空之客、E药经理人
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