“神药”减肥的机制明确了！连发两篇Nature，二甲双胍抑制食欲，竟与运动殊途同归？
有这样一种“神药”，全世界约有1.5亿人在服用它，具有多种神奇功效，但药价并不昂贵——没错，它就是二甲双胍。
二甲双胍是目前治疗2型糖尿病的一线药物，临床应用已超过60年。因其良好的降糖效果并配合降低体重、较好的安全性以及心血管保护等特点，二甲双胍被多个指南推荐为2型糖尿病控制高血糖的基础治疗药物，在临床上有着“无可撼动”的地位。
随着日渐丰富的临床应用证据，《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》重磅发布。其中特别提到了，二甲双胍之所以能“封神”，很大一部分原因是该药在降糖外的领域“大放异彩”，比如：减重、心血管保护、降血脂、抗肿瘤、改善认知功能等等。
图源：摄图网
而“神药”二甲双胍被讨论最多的临床作用之一，莫过于「减肥」。
先前的研究表明，二甲双胍的减肥功效要归因于其抑制食欲的特性，比如：诱导肝细胞表达并分泌“厌食激素”生长与分化因子15（GDF15），进而调节大脑特定区域来抑制对高脂饮食的欲望。但这并非唯一或者最主要的途径，而背后的其他机制仍不明确。
这个问题终于有答案了。Nature Metabolism上接连刊登两篇论文给出了解答：N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）是二甲双胍“减肥”作用中的关键一环。具体来说，二甲双胍通过抑制复合物I、增加糖酵解通量和细胞内乳酸质量作用来促进Lac-Phe的生物合成；而代谢物Lac-Phe具有抑制食欲的作用，从而实现体重的减轻。
这两项研究分别从机制探究和人群试验入手，全方位地解读了“二甲双胍是如何发挥减肥作用”的。而早在2022年就有研究发现，剧烈运动抑制食欲的“始作俑者”也是Lac-Phe；换言之，二甲双胍和剧烈运动的减肥机制可谓是“异曲同工之妙”。
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01018-7
https://doi.org/10.1038/s42255-024-00999-9
Lac-Phe是肌肽酶2（CNDP2）产生的一种代谢物，能催化乳酸和苯丙氨酸的融合作用。之前的动物实验显示，给肥胖小鼠注射Lac-Phe能够有效地抑制食欲；而类似的情况也出现在人类试验中，经常运动所致的体重减轻也与Lac-Phe有关。
于是，Lac-Phe引起了研究者的关注。该化合物是否为二甲双胍抑制食欲过程中的重中之重呢？
在第一篇基于人群试验的论文中，研究者整理了7项观察性和干预性研究后发现，服用二甲双胍的受试者血液中Lac-Phe水平显著升高，从而抑制食欲的产生。
举例来说，研究者从哈佛大学附属医院布列根和妇女医院中收集到33名志愿者的血清样本，并使用高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）量化了1168个血清代谢物。数据显示，与肥胖的非2型糖尿病（T2D）志愿者相比，肥胖的T2D患者体内所有测得的N-乳酰基氨基酸均明显增加；即这种增加与BMI无关，而与T2D状态有关。
鉴于Lac-Phe的食欲抑制特性，研究者专注于这种特殊的N-乳酰基氨基酸。很有意思的是，与肥胖的非T2D对照组相比，肥胖的T2D患者体内的Lac-Phe水平是前者的5.7倍。此外，肥胖T2D和糖尿病前期的个体中，Lac-Phe含量也明显增加。
布列根和妇女医院队列显示，T2D患者血清中Lac-Phe水平升高
那么，为什么T2D患者血液中Lac-Phe水平会明显呢？
考虑到二甲双胍在T2D患者中的广泛使用性，研究者分析了二甲双胍和Lac-Phe两者之间的相关性，计算得到的斯皮尔曼（Spearman）相关系数为0.76，即两者之间存在强相关性。
与此同时，研究者发现在停止服用二甲双胍的T2D患者中，Lac-Phe水平降到最低值。这一发现再次证明，T2D患者血清中Lac-Phe水平的增加是由二甲双胍而非T2D本身引起的。
除了T2D患者队列外，研究者同样还在健康人群观察到“二甲双胍能够增加Lac-Phe水平”。
二甲双胍治疗增加Lac-Phe水平
综上，这项研究总结了TwinsUK队列、丹麦二甲双胍干预研究队列等等7个人群研究，发现：二甲双胍能够增加血清中Lac-Phe水平，从而发挥抑制食欲的作用；而Lac-Phe的升高是二甲双胍治疗特异性的，与T2D状态无关。
如果说人群试验只停留在“表面”，第二篇研究则从细胞、小鼠实验和独立人类队列多角度切入，进一步揭秘了二甲双胍的具体作用链路。
事实上，肠上皮CNDP2+细胞是Lac-Phe的主要生产源。于是，斯坦福大学医学院的研究团队开展了小鼠实验，他们敲除了小鼠的CNDP2基因后发现，即使这些小鼠服用了二甲双胍，依然会持续摄入食物且体重未发生改变。
此外，研究者还在小鼠实验中观察到了整个链路：二甲双胍能通过抑制复合物I、增加糖酵解通量和细胞内乳酸质量作用来促进Lac-Phe的生物合成，从而发挥抑制食欲的作用。但目前Lac-Phe下游信号通路还未被完全破解，亟需更多研究的开展。
不过，该研究的领头人Jonathan Long教授对此持乐观态度。他表示，通过优化口服药物二甲双胍，或能成功地控制体重、胆固醇和血压；而上述发现也为更安全、更有效的新型减肥药物的开发铺路。
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参考资料：
[1]Xiao, S., Li, V.L., Lyu, X. et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-00999-9
[2]Scott, B., Day, E.A., O’Brien, K.L. et al. Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01018-7
撰文 | Swagpp
编辑 | Swagpp
来源 | 梅斯医学
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