Cell：早上治疗，抗癌效果更好，王宸/曾群等揭示昼夜节律影响免疫治疗效果

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来源：生物世界

作者：王聪

免疫疗法目前是控制肿瘤最有效的手段之一，在某些情况下甚至能治愈癌症患者。当前最有前景的免疫疗法包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）及免疫检查点阻断疗法（ICB）。其中，CAR-T细胞疗法是向患者体内注射能够识别肿瘤细胞的经过基因工程改造的T细胞，而ICB疗法旨在激活体内T细胞的抗肿瘤功能（例如抗PD-1单抗）。

最近的研究表明，抗肿瘤免疫最在一天中是具有时间依赖性的。具体而言，树突状细胞（DC）在一天中的特定时间对移植到小鼠体内的肿瘤具有更有效的控制作用。免疫系统的整体功能受到24小时昼夜节律的调控。白细胞有节律地从血液迁移到淋巴结等组织，这与在一天中的特定时间更好地识别抗原有关。除了迁移特性之外，免疫细胞的表型也受一天中特定时间的调控，因此在一天中特定时间进行刺激会在相关免疫应答中产生不同的结局。

虽然在稳态和炎症挑战后免疫系统具有高度节律性，但目前尚不清楚是否存在昼夜节律调控肿瘤内免疫细胞的分布和表型。

2024年5月，瑞士日内瓦大学 Christoph Scheiermann、王宸、曾群等人在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Circadian tumor infiltration and function of CD8⁺ T cells dictate immunotherapy efficacy 的研究论文。

该研究表明，肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL），尤其是CD8⁺T细胞的数量和功能与昼夜节律有关，其决定了免疫治疗效果，调整一天中的治疗时间，可以提高CAR-T细胞疗法和免疫检查点阻断疗法（ICB）癌症治疗的效果。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），尤其是CD8⁺ T细胞的质量和数量是控制肿瘤生长和免疫治疗反应的重要参数。考虑到免疫系统受到昼夜节律的调控，在免疫治疗的背景下确定昼夜节律的可能相关性似乎很重要。

在这项研究中，研究团队探索了肿瘤微环境（TME）本身是否表现出昼夜节律波动。该研究发现，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在数量和表型方面均表现出昼夜节律波动，因此，可以通过特定时间给予CAR-T细胞或ICB疗法实现更好的癌症治疗效果。

具体来说，该研究在小鼠和人类癌症中表明，肿瘤浸润CD8⁺T细胞在数量和表型方面表现出昼夜节律波动。对于小鼠而言，在晚上，肿瘤浸润CD8⁺T细胞表现出最强的抗肿瘤活性，而在早上表现的最差。研究团队进一步揭示了这是由白细胞的内源性生物钟和节律性白细胞浸润驱动，后者依赖于肿瘤微环境中内皮细胞的生物钟。需要指出的是，小鼠的昼夜节律与人类正好相反。

为了在治疗中利用这些节律，研究团队进一步证明，可以通过调整一天中的治疗时间来提高CAR-T细胞疗法和免疫检查点阻断（ICB）疗法的癌症治疗疗效，对于小鼠而言是晚上效果最好，对于人类而言，则是早上效果最好。此外，在小鼠肿瘤模型中观察到的每日时间依赖性的T细胞特征可以预测黑色素瘤患者的总体生存情况，并与患者对抗PD-1单抗治疗的反应相关。

总的来说，这项研究证明了昼夜节律动态在肿瘤微环境中的功能意义，并表明了在改善未来临床试验设计和癌症患者护理方面利用这些特征的重要性。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00410-0