全球首例猪肾移植者术后7周去世，“异种移植”还有希望吗？

7月前

*本文为「三联生活周刊」原创内容

当地时间5月11号，美国麻省总医院在官网宣布了一则消息：今年3月16日在该院接受猪肾异种移植手术的患者理查德·斯莱曼（Richard Slayman）先生，在术后不到两个月后不幸逝世，死因与他所接受的猪肾脏移植手术并无直接关系。

斯莱曼也是目前为止，接受基因编辑猪器官移植的4位病人中，唯一一位出院回家的病人。与该院研究团队保持联系的相关专家陈忠华告诉本刊，斯莱曼出院后的几周，移植到斯莱曼身上的猪肾脏，具有良好的维持水盐电解质平衡、内环境稳定、尿液生成和排除体内代谢物等基本功能。

从这个意义上，这已经是近代医学史上一个具有里程碑意义的进步。陈忠华说，随着超急性排斥反应和动物源性病毒感染等关键问题的解决，越来越多的异种移植单个案例报道也会随之出现。

在成为医学史上的里程碑时，也预示着异种移植医学进入了一个新时代。

文 | 印柏同

死亡与里程碑

“斯莱曼的去世时间应该是5月6号，因为家属的悲痛和隐私保护原因，延迟到11号才公布。”陈忠华教授告诉本刊。陈忠华是华中科技大学同济医院器官移植研究所长江学者特聘教授、同济医院器官获取组织（OPO）首席顾问。在斯莱曼手术完成后，陈忠华教授和美国研究团队一直有保持联络。

斯莱曼的死因主要是出现了心脏问题“heart attack”，但病因具体是什么，还需要进一步研究分析和发表正式医学报道才能知道。值得注意的是，斯莱曼的手术团队，在5月11号的官方声明中明确特别强调指出，斯莱曼的死与他所接受的猪肾脏移植手术没有直接关系，目前至少可以排除因免疫排斥反应导致移植肾功能衰竭，因为在尸检时看到移植肾大小、颜色、质地基本正常。

麻省总医院的声明（图源：麻省总医院官网）

陈忠华告诉本刊，即使是在已经成熟的同种移植手术中，因为病人本身的慢性病，如高血压、糖尿病，在移植后各种抗排斥药物的综合影响下，也可能会增加心血管疾病的突发风险。

斯莱曼在手术后，仅留院观察两周多就顺利出院。回到家的当天，他对当地媒体说道：“这是我人生中最开心的瞬间。”他终于再次摆脱长期透析带来的诸多限制和负担。但像所有接受同种器官移植手术的病人一样，他需要终身服用免疫制剂药物，来控制急性免疫排斥和慢性免疫排斥反应。

实际上，斯莱曼是目前为止，接受基因编辑猪器官移植的4位病人中，唯一一个正常出院回家的病人，这本身就是一个里程碑的事件。此前，先于他的两例猪心脏移植患者未能出院，而后，后于他的第二例猪肾移植患者，到目前为止也未出院。而能够出院，说明他基本符合出院标准。斯莱曼总体来说是50天具有移植肾功能的存活。这意味着，移植到斯莱曼身上的肾脏，具有维持水盐电解质平衡、稳定内环境、生成尿液和排泄生理代谢产物（俗称排毒）等基本功能。陈忠华解释，这绝对称得上是近代医学史上一个具有里程碑意义的进步。

世界首例猪肾活体移植手术团队（图源：麻省总医院官网）

全球首例移植猪肾脏移植接受者

享年62岁的斯莱曼，生前是美国马萨储塞州交通部的工作人员，多年来一直患有2型糖尿病、高血压和肾病。他曾经连续做了7年的肾透析，直到2018年，他幸运地等到了一名已故捐赠者的肾脏，并接受了移植手术，身体才有了好转。但5年后的2023年，他接受移植的肾脏再次出现衰竭，只能再次频繁往返医院，进行肾透析治疗，以维持生命。

不幸的是，斯莱曼随后因为血管出现病变，透析治疗也将难以进行。病痛难忍期间，他曾向自己的主治医师温弗雷德·威廉姆斯(Winfred Williams)表示，再也撑不下去了。考虑到没有其他治疗方案且斯莱曼生命临近垂危，麻省总医院医生们按照FDA批准的“单个案例同情治疗原则”，决定将基因编辑猪的肾脏移植到斯莱曼体内。

世界首例转基因猪肾活体移植在麻省总医院完成（图源：麻省总医院官网）

美国食品药品监督管理局（FDA）的 “同情治疗原则”（compassionate）是指当某种医疗技术尚不成熟，任然处在研究阶段，只有当患者生命垂危，而且现阶段还没有更好的替代治疗方案的特殊情况下，依据病人的情况而批准使用。

而医生告知斯莱曼手术可能存在的风险后，他表示愿意接受猪肾脏治疗。手术前他曾表示，“我认为这次手术不仅是在帮助我，也是一种为成千上万需要肾脏移植的人，提供希望的方式。”

斯莱曼的手术于当地时间2024年3月16日完成，手术所用的猪肾脏来自于美国eGenesis公司在中西部农场饲养的尤卡坦小型猪。该猪肾脏经过了69处基因片段的编辑，敲除了引起人类超急性排斥反应的基因，并添加了一些人类基因以提高与人体兼容性。此外，研究团队还让猪体内的逆转录病毒基因失活，防止病毒传播给受移植者。

这场全球医学界瞩目的手术持续了4个小时。参与手术的外科医生河合达夫（Tatsuo Kawai）回忆，手术进行得很顺利，猪肾脏在与受体连接后，立即变红，并开始产生尿液，这意味着肾脏移植手术顺利完成。根据过往猪肾脏在灵长类动物的实验数据，医生们当时乐观地预测，该肾脏或将在斯莱曼身上正常运转两年。

斯莱曼也是自2022年，美国完成两例基因编辑猪心脏异种移植后，全球第三例接受基因编辑猪器官移植手术的患者。早在2021年9月，纽约大学朗尼医学中心肾脏移植专家蒙哥马利，就完成首例涉人异种肾脏移植的尝试（将基因编辑猪肾脏与脑死亡患者体外连接54个小时），此后学界一直未能“向前一步”，真正将一个基因编辑猪肾脏植入到一个活体人内。

异种移植的新阶段

令所有人遗憾的是，斯莱曼在手术7周左右离世，不过陈忠华教授告诉本刊：“纵观器官移植的历史，实际上现在我们已经通过基因技术，把原本非常复杂的异种移植，变成了类似同种移植的移植。当超急性排斥反应不再是一个障碍，我们只需要重新面对几十年前，我们在同种移植中，所面对的急性免疫排斥和慢性免疫排斥的问题。这些问题既是老问题，也是新问题。我们必须做好准备，积极应对。”

里克·斯莱曼家人的声明（图源：麻省总医院官网）

而2022年1月10日，在美国马里兰大学医学中心，完成的全球第一例基因编辑猪心脏移植患者的经历可以佐证这一点。该患者在接受移植手术约2个月后，因心脏衰竭去世。去年，国际医学权威期刊《柳叶刀》发表了关于这次移植手术的研究报告。报告揭示的患者可能死亡原因有：包括抗体介导的排斥反应；静脉注射的免疫球蛋白可能对患者心肌细胞的伤害；移植的猪心脏中可能带有猪巨细胞病毒。

陈忠华表示，总体而言，第一例心脏移植手术患者的死亡，问题主要出在了手术后期，免疫抑制剂药物的选择方面。尽管当时为患者选择的都是现在常用的免疫制剂药物和剂量，但效果显然并不理想。而这件事的每个病人的经验也是因人而异，在全球第二例心脏异种移植手术中，虽然在第一例病人的用药经验上有做调整，但还是40多天就病逝了。

回到以上提到的两例心脏和两例肾脏移植术后的免疫制剂应用，陈忠华表示，FDA同样以同情医疗的方式批准为他们使用特殊的、非常规的药物，以往从未在移植病人使用过。这些药物在后期使用中，会不会出现问题，也需要积累临床经验才能判断。“所以，虽然我说‘到了新阶段’，但实际上异种移植距离规模化的临床应用，还有相当的距离。”陈忠华说道。

但另一方面，可以肯定的是，随着超急性排斥反应和动物病毒性感染等关键问题的解决，越来越多的异种移植案例会随之出现。今年4月12日，在斯莱曼出院不久后，纽约大学朗尼医学中心紧接着完成全球第二例猪肾活体移植，患者是一位终末期心衰和肾衰的54岁女性。这次手术也是人类历史上首次结合了机械心脏和带有猪胸腺组织植入的猪肾联合手术。目前，该患者肾功能情况良好，医生正在密切监测患者健康情况。

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