Nature：被忽略百年的发现 - 脑细胞脂肪滴堆积竟是阿尔茨海默病“元凶”

关键词：AD；APOE4/4基因型；小胶质细胞；Nature

1906年，德国精神科医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次报告了一例具有进行性痴呆表现的患者，她伴有短时记忆丧失、认知功能障碍等症状。这也就是后来以他名字命名的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。

在该患者去世后Alois Alzheimer解剖其大脑发现了β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau蛋白缠结。在后续多年的研究里，斑块与缠结这两个病理特征成为AD研究领域的重点关注对象。目前绝大多数致力于预防或减缓AD进展的药物开发大多集中在减少或消除斑块和缠结，但成功者屈指可数。

事实上，在AD患者的大脑中，除了经典的斑块和缠结外，Alois Alzheimer当初还注意到患者脑细胞（小胶质细胞）中的异常脂肪滴堆积。然而，在此后的上百年时间里，这种胶质细胞与脂质（glial-lipid）的病理特征在很大程度上被忽视了。

脂质代谢不仅在维持细胞膜的完整性和功能中发挥重要作用，而且与炎症反应、细胞信号传导以及神经保护和损伤等多个方面密切相关。在AD的背景下，特定的脂质代谢途径可能被激活，导致有害的脂质积累，进而影响神经细胞的功能和存活。

小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，它们在维持大脑稳态、清除病原体和代谢废物、以及对损伤反应中起着至关重要的作用。在AD等神经退行性疾病中，小胶质细胞的激活状态和功能可能发生改变，它们的行为可能从神经保护转变为神经毒性。

2024年3月13日，来自美国斯坦福大学医学院Tony Wyss-Coray教授团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了一篇题为“APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia”的研究论文【1】。

该研究通过对AD患者脑组织的单核RNA测序，发现了一种由脂滴相关酶ACSL1的表达所定义的小胶质细胞状态，其中ACSL1阳性的小胶质细胞在APOE4/4基因型AD患者中最为丰富。

该研究表明，APOE4/4基因型与AD中小胶质细胞的脂质滴积（Lipid Droplet，LD）累有关，这可能通过APOE依赖的方式促进Tau蛋白磷酸化和神经毒性，为AD的治疗提供了新的策略。

（如需原文，请加微信healsanq获取，备注20240313Nature）

图1. 研究发现了一类特殊的小胶质细胞，其表达ACSL1且脂质合成活跃

通过简易精神状态检查（MMSE）测量，脂质体数量与认知表现呈负相关，而与Aβ斑块数量和Tau病理水平呈正相关。将基因表达与脂质体丰度关联分析发现，小胶质细胞ACSL1的表达与脂质体的相对数量呈正相关。

图2. 脂质累积与AD病理发展相关

为了评估LD积累的小胶质细胞的转录组学和表观遗传状态，研究人员对高LD和低LD iMG进行了FACS流式分选，然后进行了ATAC-seq和RNA-seq。ATAC-seq结果表明，与低LD小胶质细胞相比，高LD小胶质细胞特异性富集NF-κB家族转录因子（如REL和ETV6）相关的基序。RNA-seq结果表明，高LD小胶质细胞的NF-κB相关的促炎细胞因子（如TNFα和IL-1B）的表达较高，而小胶质稳态标志物的表达较低。含LD的APOE4/4 iMG的表型测量表明，它们在吞噬作用中功能失调，溶酶体积聚并分泌炎症相关趋化因子。这些结果与最近报道的具有功能失调和炎症性小胶质细胞状态的小鼠LDAM相似。

图3. Aβ处理后，iMG增加ACSL1表达、甘油三酯合成和脂滴积累

有趣的是，利用高LD条件培养基处理的人类神经元显示LipidSpot染色增加。进一步脂质组学分析显示，暴露于高LD条件培养基的iPS细胞衍生的神经元含有高浓度的甘油三酯脂类，这些脂类在fAβ刺激下积聚在iMG中。

研究的科研启发：

• 遗传风险因素的深入研究：进一步探索APOE4/4以及其他潜在遗传风险因素如何影响微胶质细胞的脂质代谢，以及这些变化如何与AD的发病机制相互作用。

• 微胶质细胞功能与AD病理：研究微胶质细胞在AD中的双重角色，即它们在神经保护和神经毒性之间的平衡，以及如何通过调节微胶质细胞的功能来减缓AD的进展。

• 脂质代谢途径的靶向治疗：基于本研究结果，开发针对脂质代谢途径的靶向治疗策略，尤其是那些涉及脂质滴积累和分解的途径。

Oskar Hansson：借鉴AD研究，解密临床科研的策略；举一反三，你也会成为医生科学家。。。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07185-7

作者：Amber Wang；助理：ChatGPT

编辑：Jessica，微信号：Healsanq。

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