百思不得其解：许多癌症的发病率在75岁之后神秘地下降了。Nature：是这个原因！

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3月前

medical advances from the lab to the clinic

Bringing medical advances from the lab to the clinic

关键词：肺癌；衰老；基因表达；铁代谢；Nature

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率均居高不下。通常，癌症被认为是与衰老相关的疾病，许多类型的癌症在个体60至70岁时诊断的可能性达到峰值。

然而，令人费解的是，许多癌症的发病率在75岁之后却神秘地下降，这一现象在肺癌中尤为显著。

一个肿瘤（人工着色）填满了人类肺泡。一些证据表明，这类癌症的风险随着年龄的增加而减少

尽管癌症是由随时间积累的DNA突变引起的，理论上，更多的生命年意味着积累更多突变的机会，从而产生无限制生长的异常癌细胞。随着年龄的增长，可能一度能够控制肿瘤的免疫反应也可能变得更加微弱。

但是，随着年龄的增长，组织也会发生改变，这些改变可能通过改变癌细胞所处环境来抑制肿瘤生长。例如，老年肺部通常比年轻肺部有更多的瘢痕组织，肺细胞的再生能力也变得更差，对无序生长的压力也变得更不耐受。

尽管已有数十年的观察结果，但科学界对于高龄时期肺癌风险下降的确切原因仍然缺乏明确的解释。为了解开这一谜团，研究人员开始探索可能的生物学机制，包括特定基因表达的变化以及它们与细胞环境和代谢过程的相互作用。此外，本研究还涉及了对于癌症治疗策略的考量，尤其是在高龄患者中的治疗策略。了解衰老如何影响肿瘤生长的生物学机制，可能有助于开发新的癌症治疗药物，特别是针对老年人群的特定需求和条件。

近日，Heidi Ledford 教授在 Nature 新闻专栏发表了题为 Why cancer risk declines sharply in old age 的文章【1】，通过综述探究了高龄可能对肺癌发病率下降的影响，尤其论述了相关基因表达与年龄相关性的研究，以期从癌症发病率随年龄变化的生物学机制入手、找到干预手段。

（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240703NatureNews）

主要研究结果

根据两项针对小鼠的研究，发现高龄可能会带来意想不到的好处：降低患癌症的风险。

🔷 年龄增长（Age accumulation）

通过在不同年龄段小鼠的肺部激活癌症诱导突变基因，发现年轻小鼠相较于老年小鼠更频繁地形成较大肿瘤，表明随着年龄的增长，可能存在一种抑制肿瘤生长的生物学机制。

研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在小鼠肿瘤中失活了20多个通常抑制肿瘤生长的基因，发现关闭这些基因虽然在所有年龄段的小鼠中都增加了肿瘤生长率，但在年轻小鼠中的影响更为显著。此外，老年小鼠的肺组织中铁代谢相关蛋白NUPR1的表达增加，导致细胞表现出铁缺乏状态，限制了癌细胞的快速生长。

这些发现表明，随着年龄的增长，组织结构和功能的变化可能通过改变癌细胞的生长环境来抑制肿瘤发展，为癌症治疗提供了新的视角，尤其是在老年人群中。

🔷 铁代谢对肿瘤的影响（Iron grip on tumours）

另一项由纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的癌症生物学家Xueqian Zhuang带领的团队发现，衰老增加了小鼠和人类肺细胞中一种名为NUPR1蛋白的产生，这种蛋白影响铁代谢。随着年龄的增长，细胞表现出铁缺乏的状态，限制了癌细胞快速生长的能力，这是癌症的一个标志。

为了进一步探究这一发现，研究团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在老年小鼠中敲除了Nupr1基因。结果，小鼠肺部的铁水平上升，这些老年小鼠变得更容易受到肿瘤的影响，就像它们的年轻同类一样。研究人员还发现，80岁以上的人群在肺组织中的NUPR1含量比55岁以下人群更高，这表明这一机制可能在小鼠和人类之间是保守的。

这些结果表明，衰老可能通过增加NUPR1蛋白的产生来抑制肺癌的发展，这种蛋白通过影响铁代谢来限制细胞的快速生长。通过基因编辑技术敲除Nupr1基因后，老年小鼠的铁水平上升，肿瘤发生率增加，这与年轻小鼠相似。此外，人类肺组织中NUPR1的表达水平与年龄相关，这可能意味着在人类中也存在类似的生物学机制。这些发现为理解衰老如何影响癌症风险提供了新的见解，并可能有助于开发新的癌症治疗策略。

🔷 癌症的压力（The stress of cancer）

研究结果清楚地表明，衰老可以以防止肿瘤形成的方式影响肺癌细胞的适应性，Gomes说道。但她也补充指出，人类肿瘤的形成方式与这些小鼠可能存在重要差异。

在人类中，癌症引起的突变通常逐渐累积，癌症的种子可能在肿瘤可检测前数十年就已种下。然而，在这些小鼠中，肿瘤是在小鼠已经年老时通过突然激活癌症基因来启动的。

斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的肿瘤学家和肿瘤流行病学家Cecilia Radkiewicz表示，肺癌的结果可能不会转化为其他组织中的癌症。她指出，不同癌症部位的情况相当不同，因为它们有不同的生物学驱动因素。

Radhkiewicz发现，在许多癌症中，老年时发病率的明显下降可能是一种假象。当她研究尸检中肿瘤发现的频率时，这种下降往往消失了。这表明，即使在老年期间，各种癌症的发病率通常保持不变，但超过75岁的人群癌症的诊断或报告频率较低。她补充说，一个例外是肺癌：即使考虑到尸检数据，其发病率确实在老年人中有所下降。

总的来说，这些发现强调了在老年小鼠中研究癌症的重要性。这些结果可能揭示了治疗老年和年轻患者的癌症的新方法，以及为再生医学突出了重要的靶点。

编者按：

本报道揭示了肺癌风险在75岁之后意外下降的现象，并指出老年患者可能具有不同的肿瘤生长抑制机制，这有助于开发针对性的治疗方案。

同时，研究还表明老年人群中癌症的诊断和报告频率较低，提示医生需加强老年群体的癌症筛查。

此外，研究识别了与肺癌风险下降相关的特定基因，尤其是与铁代谢有关的基因，这为深入理解衰老如何影响肿瘤微环境提供了新线索。

最后，研究还指出了改进癌症筛查和流行病学研究方法的必要性，以更准确地评估老年期间癌症的发病率。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/d41586-024-02107-z

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作者：Amber Wang；助理：ChatGPT

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美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。