STTT | EZH2抑制剂促进年轻、成年1型糖尿病供体β样细胞再生

糖尿病是一种全球性疾病，影响全世界约4亿人，占全因死亡率的9.9%。胰腺朗格汉斯胰岛中产生胰岛素的β细胞群的破坏导致无法正确调节血糖水平，并与胰岛素依赖型糖尿病的发展有关。虽然目前治疗糖尿病的药物选择有助于控制血糖水平，但它们并不能预防、延缓或逆转胰岛素分泌β细胞的下降。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01707-x

近日，来自贝克心脏和糖尿病研究所的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“EZH2 inhibitors promote β-like cell regeneration in young and adult type 1 diabetes donors”的文章，该研究揭示了EZH2抑制剂促进年轻和成年1型糖尿病供体β样细胞再生。

β细胞是在胰岛中发现的一种内分泌细胞，负责合成、储存和释放胰岛素。在1型糖尿病(T1D)中，免疫系统的t细胞选择性地破坏产生胰岛素的β细胞。这些细胞的破坏导致终生依赖外源性胰岛素维持生存。因此，迫切需要确定刺激β细胞生长和诱导β细胞功能的新疗法。

之前研究已经表明，胰腺导管祖细胞由于其固有的分化能力，是T1D再生β细胞的有希望的来源。默认转录抑制不受外分泌反应的影响，并通过EZH2甲基转移酶严格控制再生潜能。在目前的研究中，研究者发现来自青少年和成年T1D供体的外分泌细胞受到fda批准的EZH2抑制剂GSK126和Tazemetostat (Taz)的短暂刺激会影响向β样细胞身份的表型转变。从抑制到允许的染色质状态的转变依赖于二价H3K27me3和H3K4me3染色质修饰。

靶向EZH2是β细胞再生潜能的基础。重编程的胰腺导管细胞在体外对生理葡萄糖挑战的反应中表现出胰岛素的产生和分泌。这些临床前研究强调了小分子抑制剂作为导管祖细胞分化的新型调节剂的潜力，以及恢复β样细胞功能的新方法。

药理抑制EZH2可催化胰腺祖细胞活化和β细胞成熟

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在糖尿病中，与DNA序列无关的转录抑制最直接的机制是组蛋白甲基化。一名依赖胰岛素的儿童的死亡是一个毁灭性的提醒，提醒人们默认抑制的主导作用，并强调了它对再生屏障的影响。研究者假设无法重新激活转录是抑制β细胞指数的原因。

结合以往的研究，靶向治疗难治性染色质可能会影响再生能力。虽然需要考虑调节祖细胞扩增的其他因素，但研究者建议需要克服为甲基化依赖性沉默而组装的特殊染色质结构，以恢复或恢复前体能力。通过抑制EZH2依赖性沉默，重获β样细胞产生胰岛素的能力，这种重新觉醒可能在耐药外分泌细胞中实现。

参考文献：

Keith Al-Hasani et al. EZH2 inhibitors promote β-like cell regeneration in young and adult type 1 diabetes donors. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 1;9(1):2. doi: 10.1038/s41392-023-01707-x.

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