Sci Adv | 科学家有望利用皮肤癌基因来治愈人类受损的心脏组织

诸如那些会影响细胞外信号调节激酶（ERK）信号的候选心肌细胞（CM）有丝分裂原（mitogens）或许代表了功能性心脏再生的潜在靶点。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Time-dependent Effects of BRAF-V600E on Cell Cycling, Metabolism, and Function in Engineered Myocardium”的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现，一种在皮肤癌中发现的最危险的突变之一或许就能作为修复破碎心脏的新型通路。

蛋白BRAF的遗传突变是MAPK信号通路的一部分，其能促进细胞分裂，同时也是黑色素瘤患者机体中最常见且最具侵袭性的基因突变之一，这项研究中，研究者表示，将这种突变引入到实验室中生长的大鼠心脏组织中促进其生长。在心脏病发作后修复心肌是心脏研究领域的“圣杯”，心脏组织不能再生这一事实或许就让心脏修复变得异常复杂，而一种潜在的策略就是通过安全地将治疗性基因运输到患者体内并完全控制其在心脏中的活性，从而来驱动心肌细胞生长，这项最新研究或许就为研究人员发现实现这一目的的方法奠定了重要基础。

研究者Nenad Bursac教授说道，成熟的心肌细胞通常不会发生分裂，因此我们认为我们需要一种特别强大的遗传突变来让其繁殖，MAPK是一种众所周知的途径，当其发生突变时就会非常积极地诱导癌症增殖，这就是我们选择其进行研究的原因。这项研究中，研究人员在一种3D水凝胶环境中研究了其所生长的新生大鼠心脏细胞，经过实验室十几年的开发，水凝胶环境或能为细胞生长并成熟为成体样心肌组织（此时细胞分裂会自然停止）提供了重要线索。

科学家有望利用皮肤癌基因来治愈人类受损的心脏组织

图片来源：Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adh2598

为了让肌肉再次分裂和生长，研究人员利用一种装载了突变BRAF基因的病毒来感染肌肉，按照其正常行为，病毒会将突变基因插入到细胞中，从而使其成为细胞DNA的一部分，随后研究人员引入了一种特殊药物，其或能促使突变的BRAF基因激活；像皮肤癌一样，一旦激活，突变的基因就会引起心肌细胞进入DNA合成过程，这是细胞分裂和生长的第一步，但其或许也存在一定的缺点。

研究者表示，一旦细胞开始进入到增殖阶段，其就会开始分解允许其在心脏中收缩和泵血的机器，从而就会导致整个组织失去大约70%的收缩强度，而这一点或许是戏剧性的，其中一个原因就是组织中几乎所有细胞都会被病毒感染。这一研究结果令人非常兴奋且发人深省；任何能够让成体心脏细胞增殖的潜在治疗手段都是乐观的理由，但随着强度的下降，基因激活的剂量和持久时间就必须被精确控制，因此在用于人类患者机体之前或许还有很多工作需要去完成。

首先，研究人员必须采用一种不同的递送系统来以临床中完全可控的方式将基因运输到正确的细胞中，诸如脂质纳米颗粒和短时间存活的病毒等方法是目前研究人员正在开发的两种方法，但在应用于人类机体心脏再生之前，这两种方法的研究或许还需要很长一段路去走。综上，本文研究结果表明，BRAF激酶的直接激活就足以调节候选心肌细胞的循环和功能表型，这或许就为揭示ERK信号在心脏发育和再生过程中所扮演的关键角色提供一定的机制见解。

参考文献：

NICHOLAS STRASH,SOPHIA DELUCA,GEOVANNI L. JANER CARATTINI, et al, Time-dependent Effects of BRAF-V600E on Cell Cycling, Metabolism, and Function in Engineered Myocardium, Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adh2598