二万字投研基础手册：一文看懂医疗CRO行业

随着全球新药研发及销售市场竞争的日益激烈、新药研发时间成本及支出不断提高以及专利到期后仿制药对原研药利润的实质性冲击，国内外大型制药企业为了缩短研发周期、控制成本、同时降低研发风险，逐步将资源集中于发展自身核心研发业务，着重集中于疾病机理研究及新药靶点的发现及研发早期阶段，而将后续研发中晚期及开发阶段涉及的药物化合物筛选及研发、数据采集分析、临床、委托生产或加工等产业链环节委托给医药研发服务企业，借助医药研发服务企业资源在短时间内迅速组织起具有高度专业化和丰富经验的临床试验团队，更加有效地控制研发管理费用及协调内外部资源配置。作为新药研发领域中社会化专业化分工的必然产物，医药研发服务企业凭借其成本优势、效率优势等特点实现了快速发展壮大，成为医药研发产业链中不可缺少的环节。

一、新药研发及CRO行业简介

（一）新药研发流程

新药研发是一个漫长的过程，大致可分为药物发现（drug discovery）和药物开发（drug development）两个阶段。其中，药物开发阶段又可以分为工艺化学（process chemistry）和商业化生产（commercial manufacturing）两个阶段两个阶段。在药物发现阶段，是在具有成药潜力的各种化合物（在10000品种以上的化合物中进行筛选）之中筛选，然后进入临床前阶段，对250个左右的化合物进行重点研究，在药物发现阶段，一般需要3-6年时间，在本阶段需要投入6-7亿美金。在此后，递交临床申请，正式进入临床试验阶段，进入临床阶段的化合物一般为5个左右，临床试验阶段可以分为一期临床，二期临床和三期临床。其中，一期临床的测试人群比较少，一般在20-100人之间，如果一期临床试验通过，二期临床人数将会有所放大，即增加到100-500人之间，在三期临床阶段，就是大样本的采集，试验群体将会扩充到1000-5000人。在这里临床试验阶段，一般会耗时6-7年，药物临床阶段的费用在12-14亿美元之间，如果药企临床试验场成功了，最终基本会形成一个药物品种，就可以递交生产商申请，批准之后就可以上市，在上市之后还存在四期临床，四期临床主要是观察药品上市使用后会不会有不良反应，是对真实事件的一些研究和完善，药企申请到批准一般要耗时0.5-2年，四期临床一般需要8年时间。整个新药研发流程，可如下图所示：

（二）新药研发中的CRO行业

CRO企业负责实施药物开发过程所涉及的全部或部分活动，其基本目的在于代表药企客户进行全部或部分的科学或医学研究，主要提供包括新药产品发现、研发、开发等临床前研究及临床数据管理、新药注册申请等专业技术服务支持，以获取商业性或基于委托者与受委托者关系的报酬。

从提供服务的阶段来划分，目前市场主流CRO企业主要提供临床前CRO和临床研究CRO两类服务。其中，临床前CRO服务，主要从事化合物研究服务和临床前研究服务，主要包括新药发现、先导化合物和活性药物中间体的合成及工艺开发、安全性评价研究服务、药代动力学、药理毒理学、动物模型的构建等。其技术水平主要体现在药物的物理化学性质研究、成药性研究、原料与制剂的工艺研究、质量标准及稳定性研究、安全性评价实验、动物药代动力学研究等几个方面。临床CRO服务，主要针对临床试验阶段的研究提供服务，涵盖临床I-IV期技术服务、临床数据管理和统计分析、新药注册申报等。其技术水平主要体现在临床研究方案设计的科学性和可行性、临床研究服务的可控性、临床研究数据管理与统计分析的先进性等诸多方面。上述各服务涵盖的开发流程及具体模块内容详见下图：

临床前CRO的经营模式是医药研发服务企业接受客户委托，以合同约定的方式完成新药的发现、研发、开发等研究服务并收取费用，并按照合同约定将研究成果和数据资料移交给客户。临床CRO服务则是客户负责提供用药，医药研发服务企业监察药物临床过程，药物临床机构负责执行临床研究方案；其后医药研发服务企业收取客户的研究开发经费，并支付因临床研究发生的费用，并按照合同约定将研究成果和数据资料移交给客户。具体到各个阶段的主要工作内容、所属行业阶段，当前代表企业及上下游供应商，具体如下图所示：

（三）CRO行业发展历程

CRO是全球产业化分工的一个必然趋势，能够显著提高药物研发效率，早在上个世纪70年代在西方国家就出现了CRO行业，当时赫斯特集团（Hoechst，现在的赛诺菲-安万特集团(Sanofi-Aventis)）聘请北卡罗莱纳大学生物统计学教授Dennis Gillings 分析一种新型糖尿病药物的试验数据，最终分析指出需要将患有某些医疗疾病的患者排除在该药物的适用人群之外，从而得以针对适当的人群进行商业化推广；同一时期，还有一些研究机构为制药企业提供部分临床前及临床研究服务。这一阶段的CRO企业主要存在形式是公立或私立的研究机构，仅为制药公司提供少量的药物分析服务、动物实验等服务，合作模式多为一次性/交易性的业务委托。

20世纪80年代，药物研发成本上涨、研发成功率下降、创新药和仿制药的利益博弈、监管趋严等多种原因使得制药公司纷纷进行业务重组、海外拓展等，部分公司放弃自建研究和临床试验团队，CRO公司应运而生，1982年Quintiles 成立、1983年Parexel成立、1990年ICON成立。这一阶段CRO企业业务范围较窄，主要还是作为制药企业产能的补充，合作模式也多为一次性/交易性的业务委托。20世90年代，随着仿制药大量上市，制药企业加大研发力度，同时，大型跨国药企在全球不断扩大经营范围，促进了全球制药行业的发展，但同时也提高了研发成本，研发投入增多、周期长、成功率低等原因持续存在，CRO行业进入了发展的黄金时期，成为制药产业链中不可缺少的环节。这一时期，CRO 公司逐渐增多，在FDA的提议下，CRO公司陆续上市，1994 年Quintiles上市，1995年Parexel上市，1998ICON上市。这一阶段的CRO公司数量增多，行业规模逐渐提升，并朝着全方位服务模式发展，开始介入临床中后期阶段，CRO与药企开始建立长期合作关系。21世纪初期，药企与CRO 的合作平稳增多，CRO行业规模持续增长，CRO公司也开始探索新的合作模式，随后，biotech公司的崛起、全球化的浪潮进一步提升医药产业外包率。这一阶段的CRO公司与药企开始尝试“风险共担、利益共享”的合作模式，建立战略合作伙伴关系，如2008年Covance和Lily、2009年Quintiles和AstraZeneca、2011年Parexel和Merck，CRO公司业务范围进一步扩大，开始深化全方位服务模式。2010年后，Biotech 公司浪潮加剧，研发成本进一步增高，药企一体化外包服务需求增多，CRO行业规模进一步提升。这一时期，为满足药企的需求、扩大公司规模，一方面，大型CRO企业不断通过收并购专业型的中小CRO 公司以快速扩大业务范围，另一方面，行业竞争加剧，大型CRO公司间的合并案例增多，如2015年Labcorp收购Covance、2016年Quintiles和IMS合并成立IQVIA、2021年ICON收购PRA，跃居全球第二。这一阶段的CRO公司除了与药企建立战略合作关系外，还开始提供定制化服务，龙头CRO 公司还通过建立投资基金扶持小型biotech公司，行业规模持续提升、集中度增加。目前全球已有超过50%的药企选择聘用专业CRO企业协助新药研发服务，以降低自身研发费用并控制风险。全球CRO公司承担了近50%的新药研发任务，典型的如IQVIA（昆泰）、Covance（科文斯）、CharlesRiver（查尔斯河实验室）、Parexel（精鼎）、药明康德、ICON（爱科恩）、PPD（医药产品开发公司）等大型跨国CRO龙头企业：

国内比国外晚了20年，在1995年之后才开始出现，在此之前都是科研单位和科研院所，对外承接研发外包的工作，起步在1996年到1999年，外资CRO企业开始进入境内，我国于2003年开始对行业进行规范监管，但现实作用力度不强，市场规范化程度不高，2015年“722事件”后行业引发震动，经过两年调整，2017年起CRO行业逐步恢复，临床试验数量逐渐上升，行业进入高速发展期。2020年新版《临床研究质量管理规范》实现与国际ICH-GCP标准的全面对接。而2021年的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，作为对既往临床试验的总结和下一阶段的指引，在一定程度上推动了我国CRO行业的二次升级。在行业内部，伴随着国内医药市场需求持续增长，医药行业细分趋势加剧、一致性评价标准落地、分级诊疗推进及CRO行业全球化趋势进一步加强等因素影响下，我国CRO企业大量涌现，通过投入研发资金、吸引海内外高端研发人才等各种方式增强自身服务竞争力，构建了新药研发产业链中不可或缺的重要组成部分，并成为中国CRO产业高速发展的驱动力。考虑到国际制药企业未来将继续增加CRO服务占整体研发投入的比例，中国CRO企业将在未来较长一段时间内持续受益于该类业务的转移趋势，预计未来五年国内CRO行业仍将在现有基础上继续保持高速增长态势。目前我国已在临床前CRO和临床CRO均已培育出本土的龙头企业：

新药研发是一个复杂的系统工程，对应的CRO业务也覆盖药物发现阶段、临床前研究、临床研究、新药注册申报服务等多个环节。由于不同研究阶段之间最重要的是研究数据的衔接及实验结果的可信任度，仅提供单一阶段医药研发服务的企业无法满足大型药企在全产业链上的研发需求，因此，行业内的参与者不仅要在各自专精的阶段提供高质量的研发生产服务，还需要围绕客户需求不断拓展产业链上下游领域，通过自行设立、合作开展或外延式并购的方式为客户提供全方位、一体化的新药研究、开发、生产类服务。未来整体行业将呈现出纵向一体化的趋势。

（四）CRO行业进入壁垒

由于药品对质量要求严格，医药研发服务行业准入壁垒较高。鉴于全球范围内对药品质量的监管力度仍在加强，未来该领域行业壁垒可能会进一步提高。具体而言，CRO行业的进入壁垒主要包括客户合作壁垒、人才壁垒、技术壁垒、资金壁垒和质量监管壁垒、品牌建设壁垒六部分内容：

二、CRO行业未来发展趋势

针对CRO行业未来发展趋势，笔者结合《信达证券CXO系列之CRO行业深度报告：政策引领行业升级，硬实力护航企业勇闯3》；《国金证券医药研发外包系列专题：临床前CRO与实验用猴供需周期解读与展望（2022版）》；《乘风破浪潮头立，论我国CXO（创新药产业链）发展的现在与未来》等优秀研报，结合CRO行业市场信息，对未来发展趋势整理如下：

（一）CRO行业向好趋势

一是全球CRO行业景气度不断上行，有望成千亿美元市场。在新药研发愈加复杂、困难，新药需求不断增加的情况下，CRO 行业持续蓬勃发展。据Frost&Sullivan统计，2019年全球CRO行业市场规模为626亿美元，预计2024年可达960亿美元，有望成长为全球千亿美元规模的市场。中国CRO 行业由于起步晚、可供借鉴的国外经验充足、工程师红利等多种原因，行业增速远超全球平均水平。Frost & Sullivan 数据显示，中国CRO 行业规模将在2024 年达到222 亿美元，预计2019 年-2024 年CAGR 为26.5%，其中药物发现领域为26.0%、临床前领域为18.2%、临床领域为30.0%。如下图示（单位十亿美元）。

二是研发投入不断加码创新等因素持续推动新药创新发展。据Frost&Sullivan统计，全球制药行业的研发投入预计将由2019年的1824亿美元增长至2024年的2270亿美元，临床前阶段将达730亿美元，临床阶段将达1540亿美元。根据信达证券研究，中国制药行业研发投入预计也将由2019年的211 亿美元增长至2024年的476亿美元，增速远超全球平均增速。中国研发投入将持续保持高增速（如下图，单位十亿美元）

在这一高投入的趋势下，产出却不尽如人意，近几十年来，新药研发成本持续提升已成行业常态，新药研发难度加大、推出新药的平均时间延长、新药研发成功率不断降低。上世纪70年代至今，单个新药研发费用从早年的约1.8亿美元增加到当前近20亿美元，但累积成功率呈现逐年下降趋势，从21.5%下降到15.5%。随之而来的是新药研发投入回报率的持续下降。在新药研发环境逐步恶化的情况下，CRO成为降低新药研发成本的重要途径。

三是人口老龄化日趋严重，推动CRO行业需求持续上升。许多疾病的发病率随着年龄的增长显著提升，还会结合各种慢性病形成复杂的发病机制，老龄人口对于新药和新的治疗手段的需求巨大。联合国2019 年统计数据显示，全球老龄人口增速超过年轻群体，全球老龄人口比例预计将由2015年的8%增长至2020年的9%，并将在2050年增长至16%。而近年来中国老龄化程度一直高于全球平均，并呈加速向上趋势，我国第七次人口普查数据显示，中国老龄人口比例为13.5%，增速明显高于预期，情况不容乐观（如下图全球人口老龄化速度及中国情况）。

在我国经济快速增长的大背景下，人口老龄化、农村人口城镇化等人口结构性因素、居民卫生保健意识的不断增强是我国医药市场增长的重要驱动因素。同时居民收入的提升加强了医疗支付能力，环境污染的加剧也增加了相关疾病的发病率，进一步提高了我国对医药产品的需求。

四是新兴技术与Biotech涌现，推高对CRO行业需求。PD-1 药物获得巨大的商业成功，开启了生物大分子药物新时代，以CAR-T 药物、九价HPV 疫苗、新冠疫苗等为代表的细胞和基因疗法不断创新，ADC 药物联结传统小分子和生物大分子、开辟新的研发方向，技术创新持续吸引资本进入医药研发领域，叠加政策鼓励创新，中小型生物技术（Biotech）公司逐步崛起，成为新药研发主力军。但不可否认的是，Biotech后期研发管线占较高，IQVIA数据显示Biotech公司后期管线占比从2003年的52%增加至2018年的72%，为提高收益，Biotech公司研究方向多集中于肿瘤和罕见病等领域，研发专业度和难度较高更加依赖专业化的CRO公司。

五是药物筛选技术演进推动CRO行业发展。虽然大分子生物药的热度持续增高，但与此同时小分子药物的开发同样不可忽视，小分子药物相对于大分子药物在体积、研发成本上都有着更大的优势。先导化合物的发现与优化在新药整体研发过程中至关重要，高质量的活性先导化合物能够大大缩短药物探索的时间，提高成药可能性。随着技术要求的不断提升，在传统新药筛选技术的基础上（已知活性化合物（Known）和高通量筛选（HTS）等），一些新的药物筛选平台应运而生，例如DELT（DNA编码化合物库）、PROTAC（蛋白降解靶向联合体）、FBDD（基于片段的药物发现平台）、SBDD（基于结构的药物发现平台）、CADD（计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台）等。新型药物筛选技术的演进，一方面有助于拓宽小分子药物的市场潜力，进一步拓展市场空间；另一方面丰富技术手段，赋能CRO企业，为中长期发展打造新的增长点。

（二）CRO行业潜在风险

一是监管趋严、抑制药价，政策风险不容忽视。药品历来会受到严格的监管和调控。创新药在专利独占期内销售价格很高，为抑制药价、鼓励创新和竞争，国际临床操作指南ICH-GCP也不断更新，细化或简化流程，以更好的进行过程监管。监管的日趋复杂、严格，增加了临床试验的复杂性和时间，进一步增加了新药创新的难度。在国内，为规范药品生产经营、保证药品质量、促进医药产业整合升级，我国颁布实施了药品生产、经营质量管理规范，严格规定医药行业准入条件，对医药企业在组织结构、过程管理、厂房设施等方面提出了严格明确的要求，提高了行业进入门槛，同时对仿制药要求进行一致性评价，淘汰了一批未达标的企业和产品，促进了医药行业的规范化发展。但也不可否认的是，在规范行业发展的同时，针对药物的审批要求、药物审批的节奏变化或相关监管政策出台，均有可能影响CRO行业市场空间的未来发展。

二是涉外业务的大量开展将会增加部分国别风险。一方面，医药研发外包服务行业的客户有国外医药企业，CXO 公司也需进行海外布局以谋求长远发展，若国际关系恶化或国际多中心临床研究监管趋严，将会对国内CXO 公司的发展造成不利影响；另一方面，医药研发外包服务行业的客户有国外医药企业，结算币种涉及美元、欧元、日元等，若汇率波动较大，可能会导致汇兑损失，对CRO公司业绩和业务产生不利影响。

三是我国医药行业发展缓慢且低水平重复建设在一定程度上影响CRO行业发展空间。医药研发外包服务行业依附于医药行业存在，目前，我国中小型制药企业和医药商业企业数量较多，但其专业化程度不高，多、小、散的结构性问题突出。同时，企业缺乏自身品牌和特色，资源配置不尽合理，整体竞争能力不强，低水平重复建设等问题比较严重，不适应市场发展的要求。受国内医药工业的技术条件限制，加之长期以来对医药研发的投入不足，目前我国国内医药企业的创新能力较弱，真正具备国际竞争力的创新型药企较少，药企的研发能力、生产技术水平及相关生产设备的先进化程度和欧美发达国家的医药行业相比仍有较大差距。在一定程度上影响行业市场空间和景气度。

（三）国内CRO公司发展走向

根据《信达证券CXO系列之CRO行业深度报告：政策引领行业升级，硬实力护航企业勇闯3》的分析，国内CRO 公司正在不断更新迭代、增强综合服务能力，协助解决国内新药创新难点。我们预计，随着国内CRO 行业整体水平提升，竞争加剧，集中度上升，国内CRO 公司将持续向“一体化、差异化、信息化”三大方向发展，以增强综合竞争力。

一体化包含纵向一体化和业务全球化。其中，纵向一体化系为提升实力、降低成本、提升运营效率，同时药企对一站式服务需求上升，CRO 公司往往会通过并购或者自建新业务延伸产业链，打造一体化服务能力。如国际龙头公司Labcorp以大临床、中心实验室、数统业务闻名，业务覆盖药物研发全流程；国内龙头CRO公司中，药明康德业务已经覆盖药物研发全流程；康龙化成正在积极布局临床试验相关业务，拓展服务范围。业务全球化则是为扩展客户范围、持续扩张规模、降低局部风险，龙头公司需要持续开拓全球市场。国际龙头公司IQVIA业务覆盖100多个国家和地区、泰格医药拥有17家合资公司及子公司，业务覆盖全球46个国家。未来这一趋势依然会加速。

差异化则包含优势服务领域和合作模式创新。其中，优势服务领域方面，目前，疾病呈现多领域、复杂度提升的态势，技术更新迭代快，针对新兴技术和疾病提供差异化和专业化服务的CRO公司更容易脱颖而出，并以此为优势业务逐渐发展壮大。合作模式创新方面，CRO公司与药企的合作模式从一次性的项目外包合作发展至战略合作伙伴关系，进而发展至深度绑定的定制服务关系。近年来，部分国内龙头CRO公司对外投资逐渐增多，形成业务生态圈，将逐步拉大公司间的差距。

信息化方面，随着新药研发发展，药物试验方法不断更新升级，对药物试验数据的准确性、真实性、全面性要求越加严格，药物真实世界研究的发展进一步促使CRO企业向信息化转型。国际龙头企业均建有各自的信息数据库，并通过收并购拓展信息化能力，如Quintiles和IMS合并后，获得了海量真实患者数据，截止至2020年拥有大小约45PB、包含10亿个匿名

患者全部信息的数据库。《指导原则》中明确指出真实世界研究是临床试验可选择的试验设计之一。多种因素表明信息化能力是未来国内CRO 公司的必备素质之一。

三、优质CRO公司筛选指标

根据兴业证券《乘风破浪潮头立，论我国CXO（创新药产业链）发展的现在与未来》等研报分析，对于优秀CRO公司的筛选标准主要集中在如下几个维度：

（一）基础维度

CRO/CDMO的高度分工、高度专业化以及丰富经验是缩短新药研发周期、降低新药研发费用、

提升新药研发成功率的核心基础，细分来看主要涉及优秀的研发团队、经验数据积累、管理体系、硬件设施等因素。其中，降低研发成本固然是重要的优势，但缩短研发周期以应对当前竞争越发激烈的新药市场，尤其是针对相对成熟的靶点先发优势成为核心竞争力；提升研发成功率以确保公司未来中长期的发展前景（大中型药企研发管线是未来核心看点，小型biotech依赖新药上市获利以维持公司运转）。

（二）研发费用支出

从海外市场来看，研发投入意愿总体较高，研发投入绝对值与销售额同步变动。上世纪90年代，欧美药企开发出了众多重磅新药，2011年后这些重磅新药的专利期陆续到期。现金流品种的逐步承压，叠加me-too类药物竞争日趋激烈，倒逼海外头部药企加大对研发的投入。因此，无论是bigpharma还是biotech，近年来研发费用投入都维持在较高水平，研发费用率基本维持在15%-30%水平。国内方面，为应对政策变化和市场竞争加剧，近年来研发投入加速趋势明显，在研发费用和管线布局等方面都进入了军备竞赛阶段。虽然在研发绝对额和研发费用率层面较海外仍有差距，但正处于快速提升的阶段，向全球行业平均水平逐步趋近。其中头部企业加大投入的趋势更为明显。

（三）IND数量

IND数量亦是反映药企研发意愿的一项间接指标。以美国CDER（药审中心）药物和非生物仿制药IND统计为例，近年来总数保持较为稳定的状态。其中，以商业化为目的的项目正逐年增长，并和创新药市场增速、药企研发投入增速均较为接近。国内市场方面，近年来源于带量采购开启仿制药市场新规则，倒逼国内制药企业加大对创新药的投入力度。同时，CDE解决评审积压并在新政下提升评审速度，利好国产创新药研发进展。从IND数量角度来看，近年来国产创新药，无论是1类化药还是1类生物药，在IND数量上均呈现快速上升的趋势，而这也成为衡量企业研发意愿的重要指标。

（四）药物筛选技术

新型药物筛选技术的演进，一方面有助于拓宽小分子药物的市场潜力，进一步拓展市场空间；另一方面丰富技术手段，赋能CRO企业，为中长期发展打造新的增长点。目前，国内已有较多CRO企业开始布局相关技术，现将相关筛选技术梳理如下：

（五）融资规模（仅针对Biotech）

对于小型Biotech公司来说，由于其现有收入利润不足以支撑研发开支，因此融资是其研发投入的主要资金来源，而融资能力的高低也反映出市场对于小型Biotech公司未来发展前景的态度。

（六）销售额（仅针对bigpharma）

不同于Biotech，大中型药企的现金流充裕，内部融资足以支撑其研发投入，实现良好的内部循环。而其销售额是现金流的最主要来源，销售额的持续增长与现有品种稳定增长、新品种上市情况紧密相关。因此也成为衡量bigpharma经营情况的重要指标。

（七）基础估值

从相对估值法的角度出发，PE仍是估值的核心，业务构成相对单一的公司可以直接通过进行PE测算，业务构成相对复杂的公司则使用分部估值法。

除了相对估值法外，对于各阶段项目数有具体拆分的业务，可尝试使用绝对估值法进行估值，即DCF估值。所涉及的假设主要包括各阶段项目平均收入、各阶段项目平均时长、新增项目数、转化率/成功率、利润率、折现率等参数。

附：行业监管政策全览

转自负险不彬 作者 王彬

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