借着两个重要新闻，再谈谈美国的新药研发

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：新药研发；科技创新

本周新药研发领域有两个大新闻，可能也是今年到目前为止最重要的两个新药研发事件，这两个事件结合起来完美地展现了美国医药市场的全貌，也描绘了我经常讲的为什么美国医药行业和全球其他国家的医药行业十分的不同。

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第一个新闻是：宾州公司Madrigal Pharmaceuticals的NASH药物Resmetirom获得了FDA批准。

新突破！首个治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物获批上市！

这是第一个NASH治疗药物，其潜在患者群体十分广泛，因此该药物上市的价值不可估量，该公司股价今年上涨超过了200%。

另一个新闻是已经获得FDA批准的麻省公司Amylyx Pharmaceuticals的治疗ALS药物Relyvrio关键3期临床试验宣告失败，FDA可能将下架该药物，Amylyx公司股价相应下跌82%。

这两个药物研发有很多相同之处，最大的相同之处就是两个药物开发都是承担着难以想象的巨大风险。

关于NASH，我已经介绍过它是一类复杂疾病构成的代谢性综合征，没有明确靶点，病因和发病机制不甚明确，因此，NASH是药物研发的老大难疾病类型，近年很多咨询公司建议药厂和biotech不要涉足该领域；投资机构也不愿意投资NASH研发。所以Madrigal Pharmaceuticals的成功是一个奇迹：该公司开发了一种全新靶点的药物以治疗一种特别难治的疾病，这是一场千金一掷的赌注，最终以获得丰厚回报完美收场。

另一个赌注是Amylyx Pharmaceuticals的肌萎缩性侧索硬化（ALS）药物。ALS是一种比NASH更加复杂、预后要恶劣得多的神经元变性病，而治疗ALS难度比治疗NASH还要大很多。

ALS全称是Amyotrophic lateral sclerosis，中文翻译为肌萎缩侧索硬化，在中文媒体中被称为“渐冻人症”，它因为十年前的“冰桶挑战”而在国内获得了一定知晓。

和造成老年痴呆的阿尔兹海默症（AD）以及帕金森病（PD）一样，ALS也是一种神经退行性变；但ALS是在年轻时发病的渐进且致命的神经退行性疾病，它是由于控制骨骼肌的运动神经元退化所致，90%至95%的患者的病因和发病机制不明（仅有5-10%与遗传有关）。当代最著名的理论物理学家霍金也是最著名的ALS患者，他最终因为该疾病而去世。

Amylyx Pharmaceuticals自十年前创建之初一直就是医药领域和媒体的宠儿，他们的两个创建者Justin Klee和Joshua Cohen在2013年创建该公司的时候，两个人都是刚刚22岁的Brown大学毕业生。两个人作为biotech领域罕见的大学毕业生初创公司的CEO直接去挑战一个最难攻克的疾病，这种初生牛犊的精神反而得到了赞许和回报，Amylyx不仅频繁出现在医药新闻中，也经常出现在NYT等媒体，Justin Klee更像一个明星，而投资人显然很买账，该公司成为了biotech里的品牌公司。

2022年Amylyx的ALS药物Relyvrio（pan-HDACi + TUDCA）在2期临床试验PEGASUS研究中延缓了ALS患者疾病进展，FDA根据这个小型试验给予了Relyvrio罕见病的“孤儿药”称号，并在没有3期临床数据的情况下批准了它上市，这很大程度是FDA为了响应ALS患者的强烈呼吁，因为Relyvrio是唯一一个在临床试验中可延缓ALS的药物。

但一周前Amylyx公布了664名ALS患者入组的3期临床试验试验PHOENIX研究结果显示和安慰剂对照相比，Relyvrio对ALS没有显著疗效。

今天STAT news今天请了宾大Penn的Holly Fernandez Lynch进行了点评，她认为Amylyx很诚恳，他们坦然接受失败，而没有像其他公司做一个post hoc analysis从而“挽救”数据；Amylyx选择了“不计后果”地直接公布阴性结果。FDA目前已经建议Amylyx撤销该药物。当然，受到这一结果打击最大的是对Relyvrio抱有希望的ALS患者。

编者按：

Madrigal和Amylyx一个成功，一个失败，就像两个商学院经典商业案例研究，完整地反映了美国生物制药行业的全貌。

一言以蔽之，就是新药研发风险巨大，在3期临床试验揭盲之前，谁都无法预测结果，这让药物研发成为了一个成本极其高昂的赌注。

尤其对于异常复杂的疾病如NASH和ALS，开发新药是一场九死一生的豪赌，赢了一本万利，最终会成就一个Dow Jones公司Amgen；但输了，对于很多公司和投资人而言就是滑铁卢战役。

因此，新药研发的成败归根结底是在赌运气，本质跟赌博一样。

Madrigal和Amylyx一个成功，一个失败，也解释了为什么21世纪后全世界几乎所有全新靶点的新药研发都是在美国实现的，这是因为美国的新药研发领域是真正的冒险者乐园。

美国新药研发从体系上游到体系下游全程都有巨大的冒险精神，NIH为热衷于研发的医生或生物科学家及初创小生物公司提供了充足的探索性研发基金；上游投资人不甘于稳定回报（尤其是现在利率极高，银行存款回报率都可以达5%的情况下），依然愿意投资豪赌；而美国的高工资吸引全球顶尖的科学家参与到前沿药物研发，尤其是做因为周期漫长风险巨大而致使其他国家都不愿意做的寻求新药靶点。

但这些冒险的回报是那些最终年入百亿美元的药物如Keytruda、Humira和Ozempic等相应在美国诞生，而且美国医药市场这种推陈出新从未间断。

Science：2023年美国国立卫生院研究预算达475亿美元；重点关注这2个疾病！

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编辑：Jessica，微信号：Healsanq，加好友请注明理由；编者按：Mark博士；助理：ChatGPT

作者：王宇歌 博士，一直在美国从事病毒研究及疫苗/新药研发，微博“子陵在听歌”。主持本公众号的“宇歌解读”专辑。

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