首次用生成式AI设计抗体，蛋白质设计领域“鼻祖”David Baker的最新研究

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8月前

来源：深究科学

作者：周晨

David Baker不仅科学做得好，同时也是10多家生物医药公司的创始人/顾问

导读

3月18日，华盛顿大学蛋白质设计研究所所长David Baker在预印本BioRxiv上发文，首次使用生成式人工智能从头设计出了全新的抗体，这一重要发现未来有望让AI从头设计蛋白进入抗体药物市场。

事实上，每当我们讨论起蛋白质结构预测时，我们的脑海首先会闪现“AlphaFold”。作为Google DeepMind的得意之作，DeepMind创始人凭借AlphaFold，这两年接连斩获盖尔德纳奖和拉斯克奖，可谓风光无限。

David Baker也是这个领域响当当的人物，堪称蛋白质设计领域“鼻祖级”人物。他比DeepMind更早提出了预测和设计蛋白质三维结构的方法，甚至设计出了一款比AlphaFold更早的蛋白结构设计算法——RoseTTAFold。

比起一般科学家在实验室里死磕蛋白质到底的势头，Baker更愿意挖掘蛋白质设计当中的乐趣，为此他还亲自开发了一款蛋白质折叠游戏。Baker有一个更宏大的目标，那就是带领现代生物学走出“石器时代”。

超越AlphaFold

这两年，AlphaFold成为了生物医药界的新贵，甚至获得了不少生物医药相关的科学大奖。

之所以受到如此瞩目，主要在于AlphaFold颠覆了大众对于蛋白质的认知。在过去，我们只能从漫长的自然演化中去等待新的蛋白质生成，而如今有了AI算法的加持，人类可以主动去“设计”蛋白质。

鲜为人知的是，AlphaFold一直存在诸多竞争者，其中最为知名的莫过于华盛顿大学的David Baker团队。

Baker是预测和设计蛋白质三维结构方法的开创者，早在1998年由他主导设计的蛋白结构设计算法Rosetta就有了最初版本，远远早于时下大火的AlphaFold。而这两年，Baker更是致力于一件事情，那就是超越AlphaFold，为此，Baker团队曾在Science杂志上连发3篇论文，介绍新算法ProteinMPNN。

研究团队采用了三个步骤来挑战蛋白质设计的难题：

首先，通过类似于DALL-E或其他生成式AI工具“hallucination”和类似于现代搜索栏中的自动完成功能“inpainting”，利用人工智能生成新的蛋白质形状；

其次，设计了一种名为ProteinMPNN的新算法，用于生成氨基酸序列，极大提高了运行速度和效果；

最后，研究人员使用AlphaFold独立评估，由新算法提出的氨基酸序列是否能够折叠成预期的形状。

Baker提到，“ProteinMPNN之于蛋白质设计，就像AlphaFold之于蛋白质结构预测一样”。

在之后的实验室工作中，Baker等人证实了算法能够“产生在实验室中发挥作用的新蛋白质”。Baker补充道，“这是机器学习在蛋白质设计中的开端。在接下来的几个月里，我们将努力改进这些工具，以创造更具活力和功能性的蛋白质”。

蛋白质设计领域的“鼻祖”

1962年10月6日，Baker出生于华盛顿州西雅图，从小便对科学感兴趣。研究生期间，他在加州大学伯克利分校的兰迪·谢克曼（Randy Schekman）实验室工作，也正是在这里，Baker接触到了蛋白质运输方面的工作，由此开启了破译蛋白质之旅。

早年间，Baker从事蛋白质折叠方面的工作。什么是蛋白质折叠呢？我们可以做一个简单的比喻：蛋白质是由氨基酸小分子组成的，而这些小分子就像拼图的零件，每当一个蛋白质形成的时候，这些氨基酸就必须按照一定的顺序，拼在一条链上，而为了拼出更加完美的蛋白质，就必须要找到一种最稳定、最合适的方式将氨基酸折叠成一个三维的形状。

折叠对蛋白质功能非常重要，如果折叠出现问题，可能导致蛋白质无法正常工作，而产生的连锁反应可能会影响到生物体内的各种生命过程。我们熟知的AlphaFold系统中的“Fold”一词，正是“折叠”的意思。

在蛋白质折叠领域，Baker做出了不小的成就，因此斩获了不少大奖：2008年，获萨克勒国际生物物理学奖；2021年，获生命科学突破奖；2022年，获得威利奖；2022年，他被授予BBVA 基金会“生物学和生物医学”类别的知识前沿奖。

除了斩获大奖外，Baker还在2008年左右开发出了一款在线蛋白质折叠游戏——FoldIt。在这款游戏中，玩家可以尝试找到给定蛋白质或给定氨基酸序列的最佳结构，换句话来说，玩家可以从理论上“自创”一个蛋白质结构。目前，该游戏已有70万注册用户。

蛋白质折叠的一个引人注目的特点在于，它是一种自发的过程。过去，专注于这个领域的科学家们只能够研究已知的蛋白质结构。然而，随着时间的推移，Baker开启了一个全新的课题：人类是否能够拥有预测和设计全新的蛋白质的可能呢？

经过多年的研究，Baker似乎得出的肯定的答案。

算法预测和设计蛋白质结构

早年间，Baker团队开发了一款从头开始预测蛋白质结构的RoseTTAFold算法，而Baker本人也被认定为是“预测和设计蛋白质三维结构方法”的开创者。

RoseTTA是一种基于深度学习的软件工具，能够根据有限的信息快速而准确地预测蛋白质结构。在过去，确定一种蛋白质的结构可能需要研究员在实验室做多年的研究工作，而有了这一算法后，我们能够在十分钟内计算出新的蛋白质结构。

在上文中我们提到，氨基酸的序列对于蛋白质折叠非常重要，而RoseTTA便是通过氨基酸序列来预测蛋白质的三维结构该算法：它采用了一个“三轨”神经网络的架构，综合考虑了蛋白质序列中的模式、氨基酸的相互作用以及可能的三维结构。这种架构使得一维、二维和三维信息能够在网络中流动，使得网络能够共同推断蛋白质的化学部分与其折叠结构之间的关系。

据Science杂志的报道，Baker团队使用RoseTTAFold计算了数百种新的蛋白质结构，其中有许多蛋白质是人类此前知之甚少的。除此之外，研究人员还成功生成了与人类健康直接挂钩的蛋白质结构，包括与脂质代谢问题、炎症紊乱和癌细胞生长多领域相关的蛋白质。

举个例子，RoseTTA曾发现一种名为Neoleukin-2的潜在癌症治疗蛋白质，Baker团队计划对白细胞介素-2进行改良设计，减小其毒性，使其能够有效地对抗癌症。

仅在2021年6月的这一个月里，RoseTTA就提交了超过4500种蛋白质到实验室的Web服务器中。尽管作为后起之秀的AlphaFold等人工智能很大程度上解决了Baker提出的蛋白质结构预测问题，但目前，Baker团队仍然在深耕蛋白质结构设计，并且始终是AlphaFold的有力竞争者。

将蛋白质结构研究带出“石器时代”

截至2022年1月，蛋白质数据银行已经存储了数百万个原子分辨率的结构数据，涵盖了来自各种生物体的蛋白质。既然人类已知的蛋白质已经有了这么多，那么设计新的蛋白质还有意义吗？

2019年，Baker曾在TED演讲分享过对于蛋白质设计的看法，他认为当今社会上，我们面临着一系列的挑战，如果我们还有100万年可以等待，那我们可以利用大自然产生的蛋白质解决问题。然而我们并没有100万年的时间，因此我们只能借助于计算机设计出新型蛋白质来解决当下问题。

Baker的一个大胆的想法是：把生物学带出“石器时代”。

为此，他总结了未来蛋白质设计能够广泛应用的5大领域，其中包括：

1、新型疫苗
2、包含有非天然氨基酸的蛋白质
3、新型药物输送载体
4、智能疗法
5、高性能生物材料

Baker提出的5个领域，无疑都是未来生物医药领域的蓝海。事实上，Baker也成立了多家生物医药公司，从蛋白质设计角度，将生命健康的福祉传递给普通群众。

2017年，Baker等人联合创办了生物医药公司Icosavax，该公司专注于开发用于呼吸道病毒的蛋白质纳米颗粒疫苗。2023年12月11日，Icosavax宣布，阿斯利康将通过其子公司发起要约收购，这项收购总价值约为11亿美元，比Icosavax在该日的股价溢价91%。

2018年，Baker联合创办了Sana Biotechnology，该公司专注于为患者创造和提供工程细胞作为药物。2024年2月12日，Sana Biotechnology宣布完成了一次大规模公开发行股，此次发行总收益约为1.8975亿美元。

参考资料

1.Beyond AlphaFold: AI excels at creating new proteins.UW Medicine.

2.Scaffolding protein functional sites using deep learning.Science.

3.Podcast Interview: David Baker.PNAS.

4.David Baker.wikipedia.

5.RoseTTAFold: Accurate protein structure prediction accessible to all.University of Washington

6.Sana Biotechnology官网

7.Icosavax官网

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来源：报人刘亚东A

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将蛋白质结构研究带出“石器时代”

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