原发性醛固酮增多症患者心肾靶器官损伤风险增加？盐皮质激素受体拮抗剂精准出招！

中心图

1.心血管影响

PA与左室肥厚、心室容积增大、收缩和舒张功能受损相关。PA患者除了表现出不良的心脏重构外，还具有显著的临床心血管疾病负担，患病率估计范围为9.4%~35%。尽管已识别出PA并给与靶向治疗，但与非PA高血压患者相比，PA患者的心血管事件（CVE）发生风险较高。冠状动脉疾病（CAD）、心衰、卒中和房颤是PA患者的常见CVE。

2.肾脏影响

与非PA高血压相比，PA与肾小球高滤过和微量白蛋白尿（OR=2.09；95% CI：1.40-3.12）和显性蛋白尿（OR=2.68；95% CI：1.89-3.79）风险较高相关。在一项纳入2366例PA患者的日本回顾性登记研究中，作者报告的显性蛋白尿患病率为10.3%，这一结果与欧洲一项较小规模研究报告的患病率相当。PA患者中微量白蛋白尿的发生率估计为26.5%~42%。

关于PA对肾脏的影响如何转化为临床肾脏终点的证据有限。Hundemer等人在520例PA患者和15464例匹配的非PA高血压患者中，评估了慢性肾脏疾病（CKD）的发病风险。研究结果显示，接受药物治疗的PA患者与55.6例/1000人年CKD事件相关，而非PA高血压组为35.6例/1000人年，且PA患者的肾小球滤过率（eGFR）下降更快。

1.甾体类MRA在PA中的应用

对于双侧PA或不适合/不愿行肾上腺切除术的PA患者，甾体类MRA是主要非手术治疗方法。虽然与MRA治疗相比，单侧PA患者行肾上腺手术降压效果更佳，但MRA能有效降低PA患者的血压并改善低钾血症。

观察性研究表明，MRA治疗与收缩压降低25%相关，与治疗前相比，近一半的患者开始使用MRA治疗后，通过较少的抗高血压药物总量实现了充分的血压控制。

2.甾体类MRA在高血压中的应用

MRA在血压控制方面疗效良好，高质量证据支持其用于治疗难治性高血压。在已优化的一线降压治疗（使用血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂和噻嗪类或噻嗪类利尿剂）后，约70%的难治性成人高血压患者被推荐使用MRA作为首选药物，即使没有PA。只有患有高钾血症或具有高钾血症风险的患者（如晚期CKD患者）不推荐使用MRA。

甾体类MRA（螺内酯和依普利酮）与非甾体类MRA（非奈利酮）在作用方式、组织分布、药代动力学、对辅因子募集的影响和基因表达方面等具有差异。非奈利酮具有非甾体结构和独特的盐皮质激素（MR）结合特性，因此具有较高的效力和选择性。甾体类MRA的肾脏组织分布高于心脏，而非奈利酮的肾-心脏分布相同，这可能解释了与甾体类MRA相比，非奈利酮对电解质平衡的影响较小。与螺内酯不同，非奈利酮的亲脂性较低，肾脏排泄更少。与依普利酮相比，非奈利酮可更有效地阻断MR辅因子募集。

螺内酯和依普利酮均可导致高钾血症和肾功能恶化。使用螺内酯和非选择性第一代MRA时可观察到抗雄激素作用，包括男性乳房发育、乳房疼痛和性副作用。据报道，在接受甾体类MRA治疗的患者中，高钾血症发生风险为2%~7%。接受螺内酯治疗的患者中，10%~14%的患者报告了男性乳房发育和乳房疼痛，而接受安慰剂或依普利酮治疗的患者中只有<1%的患者报告了这一事件。

在严格控制的临床试验中，螺内酯和依普利酮均能有效恢复正常血压和血钾。然而，几项大型回顾性队列研究数据提示，临床实践中使用的甾体类MRA剂量在预防靶器官损伤方面往往具有不同的疗效。一项对107例PA患者和894例原发性高血压患者进行的回顾性队列研究显示，与接受手术治疗的PA或原发性高血压患者相比，接受药物治疗的PA患者发生房颤的风险更高。

在美国一项由602例接受甾体类MRA治疗的PA患者和41853例年龄匹配的原发性高血压患者组成的单中心队列中，PA患者校正后的10年累积CVE发生率为14.1（95% CI：10.1~18.0）/100人，校正后的新发死亡、糖尿病和房颤风险较高。一项对无已知心血管疾病的高血压患者进行的研究结果显示，MRA治疗不足的PA患者，10年新发房颤累积发生率为26.5例/100例患者，与高血压对照组相比，风险增加了2.55倍。值得注意的是，两项研究中的心血管和肾脏风险在接受药物治疗的PA患者中得到了缓解，这些患者的血浆肾素不再受到抑制。

综上所述，现有数据提示，为了减轻PA增加的心血管和肾脏风险，药物治疗应以肾素正常化为目标，作为充分MR阻滞的替代方案。然而，在MRA治疗开始后，临床医师很少关注肾素目标。

MR作为核受体在几种非上皮组织/细胞类型中表达，包括肾、心脏、内皮细胞、血管平滑肌细胞和炎症细胞（尤其是巨噬细胞和成纤维细胞）。醛固酮激活的生理效应导致盐和水潴留，直接影响血压。

在动物模型和转化模型中，病理性MR过度激活还影响炎症和纤维化通路中的靶基因表达，直接诱导心脏、血管和肾脏的靶器官损伤。此外，MR介导的心脏和肾脏损伤独立于全身性血压效应发生，并因高钠摄入而加剧。

即使没有PA，甾体类MRA也已成为改善顽固性高血压、CKD和心衰患者炎症和纤维化的有希望药物，而不仅仅是作为保钾利尿剂。

尽管RCT证据支持甾体类MRA对靶器官的保护作用，但观察性研究表明，在真实世界的临床实践中，由于急性肾损伤、高钾血症和甾体类MRA的抗雄激素作用，MRA存在显著的处方惰性，停药率较高。

最近的两项RCT研究（FIDELIO-DKD试验和FIGARO-DKD试验）评估了非奈利酮对2型糖尿病患者CVE和糖尿病肾病进展的影响。

FIDELIO-DKD试验是一项双盲RCT研究，纳入了5734例CKD合并2型糖尿病患者，以1:1的比例随机分配接受非奈利酮或安慰剂治疗。研究结果显示，非奈利酮组和安慰剂组主要终点事件（肾衰竭、eGFR较基线持续降低至少40%或肾脏原因死亡）发生风险分别为17.8%和21.1%，次要复合事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）发生风险分别为13.0%和14.8%。

FIGARO-DKD试验与FIDELIO-DKD试验相似，研究共纳入7437例糖尿病肾病患者，随机分配接受非奈利酮或安慰剂治疗。非奈利酮组和安慰剂组的主要终点事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）发生风险分别为12.4%和14.2%，次要复合终点（肾衰竭、eGFR较基线持续降低至少40%或肾脏原因死亡）发生风险分别为9.5%和10.8%。

在两项研究中，两组患者的不良事件（包括急性肾损伤）发生风险均相似，非奈利酮组的高钾血症发生风险高于安慰剂组，但两项研究均未发生致死性高钾血症。基于这些研究，美国糖尿病学会近期更新了指南，推荐CVE或CKD风险增加或无法使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的CKD患者使用非奈利酮（A级）。

PA患者心、肾等靶器官损害风险增加，需要早期识别并进行针对性治疗。甾体类MRA能有效降低难治性高血压和PA患者的血压，并可降低靶器官损害风险。尽管如此，甾体类MRA尚未得到充分利用。非甾体MRA耐受性更佳，已被证明可显著降低糖尿病肾病患者的肾脏和心血管不良事件风险。