Cancer Discov | 挑战常规！过度刺激癌细胞或是一种治疗癌症的新方法

传统抗癌药物往往通过阻断癌细胞快速分裂的关键过程，力求遏制肿瘤生长。然而，狡猾的癌细胞常能找到逃脱途径，逐渐对治疗产生耐药性，导致药物疗效减弱甚至失效。面对这一困境，荷兰癌症研究所的Matheus dos Santos Dias博士另辟蹊径，提出了一项颠覆性的抗癌策略。

每个人都在制造抑制剂

在启动这项颇具争议的研究之前，dos Santos Dias博士努力克服了来自同行的质疑：“难道我们要给癌细胞加油助威？”他深知，这一理念挑战了普遍认为对抗癌症只能依赖抑制癌细胞活动的观念。但他坚信：“有充分的证据表明，过度刺激癌细胞使其耗竭同样能达到抑制其增殖的效果。”在一片抑制剂研发热潮中，他决定寻找能够激活癌细胞的药物，并寻觅一种理想的协同药物，以打破癌细胞内部的稳态，使其失去自我修复能力。

dos Santos Dias博士形象地比喻道：“这就好比赛车引擎，如果我们强行提高转速，同时切断冷却系统，引擎必将因过热而崩溃。这就是我们利用这两种药物的目标。”尽管激活药物在抗癌领域鲜见，他的团队最终锁定了一种能作用于蛋白质PP2A的激活剂。在大规模药物筛选实验中，他们惊喜地发现，WEE1抑制剂作为搭档药物表现卓越。WEE1抑制剂专门针对那些过度活跃、压力过大的癌细胞，使其无法正常运作。

相关研究结果于2024年3月27日在线发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Paradoxical activation of oncogenic signaling as a cancer treatment strategy”。

在更高的运转状态

实验结果显示，无论是培养皿中的癌细胞还是移植了患者来源肿瘤的小鼠，均对这种药物组合展现出良好的响应，且副作用可控。dos Santos Dias博士解释道：“虽然不能排除对人体可能产生的副作用，但我们推测正常细胞由于自身运行状态相对较低，可能更能抵御这种激活疗法，相比之下，已经处于高负荷运转状态的癌细胞则更为脆弱。”

图片来自Cancer Discovery, 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0216

看似矛盾的方法

当前疗法面临的重大挑战之一便是癌细胞的耐药性，它们往往在治疗后变得更加强大且更具侵略性。然而，该研究中的耐药性癌细胞却呈现出较低的恶性程度，生长速度明显减缓甚至停滞。荷兰癌症研究所肿瘤内科医师Neeltje Steeghs对此评价道：“这项研究让我们对癌症的本质有了全新的认识。”

尽管临床转化之路充满未知，Steeghs博士表示：“许多开创性的研究起初并不被看好，但现有的成功疗法也都是从实验室起步，逐步走向患者的。在完成所有前期研究后，下一步必须在患者身上验证。”研究团队期待能在今年内开启首个人体临床试验。dos Santos Dias博士感慨道：“尽管最初遭遇质疑，但如今这一理念得到了空前的支持。从科学逻辑上看，它难以被否定。我期待更多实验室加入进来，共同探索这种看似矛盾实则蕴含潜力的抗癌新路径，甚至尝试与其他药物联用。”

参考资料：

Matheus dos Santos Dias et al. Paradoxical activation of oncogenic signaling as a cancer treatment strategy. Cancer Discovery, 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0216.

Beating by overheating: A new strategy to combat cancer
https://www.nki.nl/news-events/news/beating-by-overheating-new-strategy-to-combat-cancer/