Science | 震惊！诺贝尔获奖者再次揭秘人类端粒长度是染色体末端特异性的

无论是修复晒伤的皮肤，还是补充血液供应和伤后恢复，我们都依赖于细胞的分裂和增殖。染色体承载着我们所有的遗传指令，在细胞分裂过程中必须以完整的方式进行复制。位于染色体末端的端粒在细胞更新过程中起着至关重要的作用，直接影响着健康和疾病。

加州大学圣克鲁斯分校的Carol Greider教授研究端粒和端粒酶已有30多年。她和两位同事因此获得了2009年诺贝尔生理学或医学奖。

如今，她们意外揭开了一项颠覆性发现：不同染色体的端粒长度并非遵循统一规律，而是拥有各自的“身份标识”，相关研究结果于2024年4月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Human telomere length is chromosome end–specific and conserved across individuals”。

Greider说，这一发现意味着我们还不完全了解调节端粒长度的分子过程。Greider说，这一点非常重要，因为端粒长度会影响人体健康——当端粒过短时，就会出现与年龄相关的退行性疾病，如肺纤维化、骨髓衰竭和免疫抑制，另一方面，如果端粒过长，就容易患上某些类型的癌症。

为什么端粒长度很重要

如果没有端粒酶，端粒就会随着细胞一次又一次的分裂而变得越来越短。在过去的30年中，Greider等人的研究已证实端粒过短会导致退化性疾病，同时也表明端粒长度遵循一种普遍的波动范围。

但是这篇论文挑战了科学界的共识，表明单一的端粒长度范围过于宽泛。在这项研究中，通过对147名个体的深入分析，研究团队借助尖端的纳米孔测序技术，揭示了每个染色体端粒长度的惊人差异，最大可相差6000个DNA碱基，这一发现让人瞠目结舌。

更令人瞩目的是，这些差异在不同个体间展现出惊人的相似性，即他们发现在所有147个人中，相同的端粒往往是最短或最长的，这提示着特定染色体末端的端粒可能最先引发干细胞衰竭。

对纳米孔测序的创新

为了在分子水平上进行如此精确的测量，Greider团队使用了加州大学圣克鲁斯分校发明的一种名为“纳米孔测序”的技术。纳米孔测序是一种读取DNA和RNA的革命性方法，自2014年作为商业产品MinION上市以来，对基因组学研究产生了巨大影响。

纳米孔技术使基因组学领域取得了一些最重要的进展，比如完成了无间隙人类基因组和SARS-CoV-2基因组的测序，使其在消灭COVID-19疫情的斗争中发挥了至关重要的作用。加州大学圣克鲁斯分校将纳米孔测序技术的概念授权给英国牛津纳米孔技术公司，该公司生产了第一台手持式 DNA 测序仪 MinION。

值得注意的是，在纳米孔测序技术的发明者看来，Greider 的研究证实了该技术在推动科学研究方面的能力仍在继续发展。加州大学圣克鲁兹分校生物分子工程名誉教授Mark Akeson指出两项发布在预印本服务器上的研究也已在网上发布，证实了Greider这篇论文的基本发现。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.ado0431

Akeson说，“在我看来，这是自MinION问世以来最重要的基于纳米孔测序的人体生物学论文。很容易预见他们的端粒长度测定方法在临床上的广泛应用。”

对疾病预防的意义

这种精确的DNA读取使得Greider团队能够精确定位端粒附近的序列，并假设这些区域是端粒酶调节端粒长度的地方。Greider说，如果这是真的，这些区域以及与之结合的蛋白就可能成为开发用于预防疾病产生的新药物潜在靶点。

此外，他们通过纳米孔测序进行“端粒剖析（telomere profiling）”的过程可以作为一种模式，用于开发更多基于 MinION 的高通量药物筛选检测方法。

Greider 说，“这种简便易行的技术在研究、诊断和药物开发方面具有广泛的应用潜力。这项研究表明，端粒长度的调节机制尚未被完全发现；探究这些机制将为治疗癌症和某些退行性疾病提供新方法。”

参考资料：

Kayarash Karimian et al. Human telomere length is chromosome end–specific and conserved across individuals. Science, 2024, doi:10.1126/science.ado0431.

New study finds potential targets at chromosome ends for degenerative disease prevention
https://news.ucsc.edu/2024/04/telomere-lengths.html