派金生物文军博士：基于TE-PEP技术平台的GLP-1和GLP-2类药物合成和研发

当前，多肽药物已成为全球药物研发的热点之一。根据Cortellis数据库，全球多肽药物临床试验数量达到1176项，已上市药物71款，显示了多肽药物研发的活跃程度。多肽药物已成为罕见病、肿瘤和糖尿病治疗领域拉动市场的三驾马车，尤其在糖尿病治疗领域的研发热度空前。

近日，在南京举办的中国医药全产业链新资源大会上，多肽产业创新与发展大会专场汇集了产业内的众多企业代表，共同探讨多肽药物领域从研发到生产的最新进展。其中，重庆派金生物常务副总经理文军博士发表了题为《基于TE-PEP技术平台的GLP-1和GLP-2类药物合成和研发》，对派金生物颇具优势的技术平台和产品管线进行了详细介绍。

派金生物成立于2013年，是一家专业从事基因重组蛋白药物和多肽药物研发的国家级高新技术企业。拥有自主知识产权创新MAS-PEG和TE-PEP核心技术平台，产品项目涵盖长效治疗性酶、多肽及胰岛素等多个品类。全资子公司重庆艾美迪生物，专注于工业用重组蛋白酶的研发、生产和销售，其产品广泛应用于胰岛素及其类似物和GLP-1、GLP-2等多肽药物的生物合成。

派金生物常务副总经理文军博士曾在英国剑桥的分子生物实验室（LMB）工作，专注生物活性多肽的固相合成研究。在美国的药典药物研发公司工作多年，任资深科学家，参与多个小分子创新药物研发项目。回国后创办了上海科胜、尚科生物和长车生物等生物科技公司，在CRO、药物研发等领域积累了丰富的研发和管理经验。

以下为文军博士演讲要点整理：

GLP-1药物的爆发式增长为全球多肽药物市场规模的持续稳健扩增提供了动力。不过，多肽药物在生产环节仍然存在挑战，比如生产成本高、纯度控制严格、规模化生产存在技术难题等。

目前，多肽产业化制备主要依靠化学合成与生物合成两种途径。化学合成研发周期短、可定制性高，但合成氨基酸超过30个的多肽，其合成难度和产物纯化难度增大；同时，长链多肽产业化制备存在产能和技术瓶颈，总体收率低，成本高；生物合成利用酵母和大肠杆菌发酵来合成多肽药物，可定向表达、安全环保，但是存在着多肽药物高效表达难度大，容易被蛋白酶降解，产率低，后续纯化困难等问题。

为解决这些问题，派金生物发明了TE-PEP多肽串联表达技术。TE-PEP全称为Tandem Expression of Peptides，这一技术从多肽序列设计开始，通过大肠杆菌的高效表达得到重组蛋白；蛋白被提取，溶解，酶解，从而得到所需要的多肽药物粗品。据文军博士介绍，经过TE-PEP技术平台制备的多肽药物粗品的纯度一般在90% 以上；粗品经纯化后，就得到纯度大于99%的多肽药物。

TE-PEP具备多重优势，应用范围广泛，可以用于合成含有100个氨基酸以内的多肽药物，制备产率很高，每升发酵液可得到5-10克纯度大于99%的多肽药物纯品，产业化生产成本远低于化学合成法。利用TE-PEP技术平台，可以快速高效制备符合GMP要求的多肽候选药物，满足其IND申报和后续的临床实验需求，加速药物获批上市进程。

基于TE-PEP制造平台的成本技术优势，派金生物规划布局了年产能超过300公斤的司美格鲁肽中间体P29肽，产品纯度超过98%，并已获得美国FDA的DMF文号（039617）。

以TE-PEP技术平台为基础，派金生物已经针对GLP-1和GLP-2进行了多条多肽产品管线的布局。

在GLP-1多肽药物项目中，派金主要专注于利拉鲁肽和司美格鲁肽两大品种，目前与华东医药合作的司美格鲁肽注射液已完成Ⅲ期临床受试者入组，正在稳步推进中。除注射液外，公司同样开展了GLP-1口服制剂的研发，包括仿制司美格鲁肽片和创新制剂配方的研发。其中，创新制剂的目标是在生物利用度上有所突破，将原研厂家诺和诺德口服药物Rybelsus的0.5-1% 的生物利用度，提升到5%左右的高度，从而显著减少口服制剂里司美格鲁肽原料药的用量，降低成本，提高药物的可及性，惠及广大糖尿病和肥胖患者。

在GLP-2多肽药物项目中，派金生物进行了仿制药和创新药的双重布局。其中，GLP-2药物替度鲁肽（Teduglutide）PJ009为生物仿制药（3.3类），用于治疗SBS（短肠综合症）疾病。

SBS是一种患病率极低的罕见病，国外文献显示，新生儿SBS的发病率大约为24.5/10万。在我国，根据中国短肠综合症治疗协作组参与中心的数据统计，发病率有逐年上升的趋势，但并无全国范围内确切的发病率统计数据，预计总体发病率与国外相当。2023年9月，短肠综合征被正式纳入中国《第二批罕见病目录》。

目前我国在肠康复治疗领域仍存有较大空白。2024年2月，日本武田的替度鲁肽原研药（商品名：瑞唯抒）正式获中国NMPA批准用于成人和1岁及以上儿童SBS患者。虽然原研药已在国内获批，但三个月的医疗费用将近40万元，药价昂贵，很多家庭难以承受。

派金生物的PJ009在结构、制剂配方及临床前特征评估方面与原研药均具有一致性，已完成的Ⅰ期剂量递增安全耐受研究显示本品安全性和原研药一致、药代动力学参数和原研相似。

2024年4月，派金已在CDE临床试验登记与信息公示平台上登记启动了PJ009（注射用重组替度鲁肽）的Ⅲ期临床试验，预计2026年可上市获批销售。届时，派金将为中国SBS患者群体提供更加经济适用、疗效优秀的治疗方法。

派金生物研制的GLP-2创新药物为FT-1长效多肽药物，用于治疗SBS和预防CID（化疗引起的严重腹泻），现已注册申报临床试验，预计6月份可以获批并启动人体Ⅰ期临床实验。

目前，武田的替度鲁肽需要每天一次通过皮下注射给药，派金生物的FT-1致力于研发长效剂型，可以实现每周给药一次，以提升药物治疗的可及性和患者依从性；同时，FT-1扩大了适应症范畴，纳入了CID这一疾病，化疗引起的严重腹泻是肿瘤患者化疗过程中常见的消化道毒副反应，它不仅会降低患者的生活质量，还可能导致水电紊乱、脱水、感染，严重时可致休克、死亡。尽管目前有一些治疗选项，但药物有效性仍然有限。FT-1在动物模型中显示出了优异的肠道保护作用，有望为CID提供新的预防选择。

除了GLP-1和GLP-2项目外，派金生物以仿创结合为策略，已在肿瘤、痛风、化疗引起的血小板减少等疾病领域形成了丰富的产品管线组合。

2024年是派金生物成立的第11年。10多年里，派金生物专注于基因工程创新药研发和制备，逐步形成了药物发现（R&D）、药物制备（GMP），药学研究（CMC）、临床研究申报（IND）、并逐步扩展至药品注册申报（NDA）等完整的药物研发和生产体系。

文军博士介绍，派金生物建立了MAS-PEG、TE-PEP和毕赤酵母高效分泌表达等生物医药行业领先的核心技术平台，在重组蛋白工具酶领域、糖尿病药物领域、治疗性大分子蛋白酶PEG修饰领域的研究，以及多肽药物的产业化生产领域，在国内处于领先地位。这使得派金生物同时具备生物医药研发能力和生产能力，在满足自身需求的基础上，能够根据多年的技术积累和产品开发经验，为有需求的客户提供全方位的技术服务和技术支撑，包括从临床前研究到商业化生产过程中的CRO/CDMO服务。

目前，派金生物CDMO面积近4000平米，设备满足生产10克至1公斤生物制品原液和原料药，以及5000支小中试制剂灌装的生产能力。公司的CRO/CDMO服务十分全面，能满足客户在RD、CMC、IND、NDA等药物不同研发阶段的需求。

在未来，派金生物将会进行持续创新，一方面加快药物研发以造福患者，另一方面也将继续进行成果转化，支持多肽药物产业化的进步与发展。