ADC到底是什么？（五）魔法子弹还是子弹

ADC虽然比化疗药物大很多、也复杂很多，但本质还是一个化疗药物。虽然作为司机的抗体部分在某些情况下可能起到暗中保驾护航的作用，但杀伤还是主要看毒素部分，魔法子弹也还是子弹。尽管ADC这个概念由来已久、也很快产生了像T-DM1这样的重磅产品，但是在Enhertu横空出世之前ADC并没有受到主流药厂的重视。2020年路罗氏CEO对说："We have shifted our technology priorities," Roche CEO Severin Schwan told Reuters. "Maybe others will be luckier, but we failed to master the complexity."罗氏在抗癌药领域的地位类似手机领域的苹果，当时已经有T-DM1和Polivy两款重磅ADC上市，罗氏老大说话业界还是会认真听的。回头看当时应该说是万事俱备只欠一个优质毒素，这个优质毒素就是DXd。

第一三共做了多年的喜树碱衍生物，并上市了伊利替康。伊利替康是SN38的前药，虽然也有不错的疗效但与紫杉醇、铂类药物比还是有差距。一三共后来发现一个活性更好的类似物exatecan，但是毒性也更大、临床试验做了不少也没找到一个可用的适应症。当时一三共想把exatecan做成高分子偶联前药，并把一个叫做DE310的高分子前药推进临床。这个前药释放exatecan十分平缓，但是还是无法实现足够治疗窗口。后来ADC进入大家视野，一三共就把DE310的经验平移到了ADC设计，包括DE310用的GGFG链接子。连Enhertu最早的专利都是把exatecan作为毒素：

Exatecan虽然比SN38活性更好，但是作为ADC毒素还是算是比较弱的、这个缺点可以用高DAR值来解决。Exatecan有个胺基可以直接与GGFG通过酰胺键偶联，但是这样偶联酶切时会有一部分在G-F之间断裂、释放G-exatecan。加上一些理化性质的考虑，一三共科学家在exatecan加上一个羟乙酰胺基、即现在大名鼎鼎的DXd（deruxtecan）。在此之前GGFG如何与羟基化合物偶联已经是已知技术，所以做成Enhertu并不复杂。DXd比exatecan还要弱5倍左右，所以与当时的主流ADC设计理念并不一致，当然现在已经没人再计较DXd的体外活性问题。

Enhertu的成功多少有点意外成分，这个从一三共过去20年的股票可以看出来。至于Enhertu到底为何如此成功、尤其是在HER2 ultralow乳腺癌也有显著疗效现在业界还在研究，但是估计主要是DXd有某些与众不同的超能力。因为现在至少有10款使用其它毒素的HER2 ADC产品在临床试验阶段失败，其它更致命的弹头如CAR-T、CAR-M、免疫毒素等也全军覆没。而DXd目前的五个不同靶点ADC各个价值连城、以总交易额350亿美元分别转让给阿斯利康和默沙东。

至于神秘剑客DXd到底有哪些特异功能估计还需要很长时间才能搞清楚，可能仅仅是安全窗口比exatecan高、本身就是一个优质小分子化疗药物，但遗憾的是DXd从来没有进入临床研究、所以没有头对头比较数据。也可能是在非杀伤剂量产生某种免疫激活效应，或者直接产生ICD（免疫原性细胞死亡）、或者增敏了抗体的ADCC等免疫效应。DXd的半衰期较短，这对于小分子药物来说是个劣势，但对于ADC毒素来说是个优势、因为毒素进入血液循环经过肝肾等代谢排泄器官会很快被排除，维持一个肿瘤组织与血液系统的药物梯度。或许是这些因素的组合，现在公开数据有限、所以难以判断。

现在的新药发现是一个超级复杂体系，目的是通过一些列所谓去风险筛选程序降低临床失败风险、避免到临床试验神农尝百草。但遗憾的是真正首创新药基本还是通过临床试验筛出来的，理性药物设计还是一个靠天吃饭的行当。即使所谓的me-too跟踪药物可能会容易一点但也要看具体情况，比如紫杉醇、质子泵抑制剂、沙利度胺类分子胶、波立维类P2Y12受体激动剂等重要药物虽然有所谓的跟踪药物，但与首创药物只有非常微小的结构差异。说明机制本身不足以筛到优质药物，否则早有人去筛新结构类型了。很多用了几十年的主流抗癌药其实到现在我们也不清楚真正的工作机制，比如紫杉醇在临床有效剂量下胞内的药物浓度不足以抑制微管蛋白解离，其它重要药物如铂类、他莫昔芬也是一样。DXd只是最新的一桩悬案，当然这样的悬案越多越好。