中国卒中学会副会长徐安定：神经保护药物研发与创新治疗策略

脑卒中是我国成人致死致残的第一疾病，其发病率高、致残率高、死亡率高。据《中国心血管健康与疾病报告2022》显示，我国心血管病死亡率仍在攀升，且拐点还未到来。心血管病防治任务无疑紧迫而艰巨。

在2024年第八届未来医疗生态展会——脑科学创新发展论坛上，中国卒中学会副会长、暨南大学附属第一医院前院长徐安定教授在分享中指出，缺血性脑卒中在中国造成的负担尤为沉重，尽管血管再通技术在一定程度上减少了卒中患者的残疾率与死亡率，但仍有大量患者面临着神经功能的严重受损。

药物创新是进一步提升心脑血管防治能力的关键动力。不过，药物研发历程并非一帆风顺。过去的几十年中，尽管我国投入了大量的资源和精力，但许多神经保护药物的临床试验均以失败告终。这主要是因为基础研究与临床应用之间存在巨大的鸿沟，包括试验设计的不严谨、动物模型与人类疾病的差异等。

如何缩小基础研究与临床应用鸿沟，提高神经保护药物的转化率？

徐安定指出，在缺血性脑卒中的神经保护治疗研究中，实验方法的选择和实施至关重要。从药物研发到临床应用，需要经过严格的临床前评估和临床试验过程。这不仅仅是一个单纯的技术挑战，更是对医学研究人员科学素养和道德规范的严峻考验。

在药物研发初期，首要任务即是明确药物的主要功效和研发目标——是减少疾病的复发，还是减轻残疾程度，或是改善患者的情感障碍？而以上种种均需要根据药物的设计理念和临床试验的目标来确定。

同时，为了确保试验结果的可靠性，必须设定严格的纳入和排除标准。例如，动物模型中的“脑缺血模型”，就需要通过标准化操作，使得实验室中制造的“梗死”与真实世界中的脑卒中更为接近。

在动物实验中，使用啮齿类动物（如老鼠）是常见的做法。然而，由于个体差异和实验操作的差异，使用少量动物进行实验往往难以获得可靠的结果。因此，采用盲法、多中心独立操作等方法，可以大大提高实验结果的准确性和可重复性。

动物模型与真实临床情况之间仍然存在较大的差异。脑卒中的病因复杂多样，包括动脉粥样硬化、高血压、心脏病等多种因素。这些不同的病因在动物模型中难以完全模拟，导致了基础研究与临床应用之间的巨大鸿沟。

为了缩小这一差距，研究者们提出了使用复合模型的方法，例如在糖尿病、动脉粥样硬化和高血脂等基础上构建动物模型，以更贴近临床实际。

在动物种类的选择上，虽然使用大型动物（如猴子）可能更接近人类，但成本高昂且操作复杂，使得这一选择并不现实。因此，研究者们需要在小鼠和大鼠等小动物模型中获取足够可靠的证据后，再逐步过渡到大型动物实验。

另外，动物的节律、疾病发作的时间等因素也可能对实验结果产生影响。例如，人类的中风多发生在夜间，而动物实验通常在白天进行。这种差异可能导致实验结果与真实情况存在偏差。

尽管研究者们已经采用了多种方法来提高实验结果的准确性和可靠性，但在实际操作中仍然面临诸多挑战。例如，即使在严格的操作下，不同实验中心得出的结果仍然可能存在差异。这可能与实验方法的微小差异、动物个体差异以及实验室环境等因素有关。然而，这些差异正是科学研究中所不可避免的。

对此，国内外学者进行了大量的探索和研究。其中，美国成立的卒中临床前评估网络（SPAN）就是一个典型的例子。

该项目是由美国国立卫生研究院（NIH）/美国国家神经系统疾病和中风研究所（NINDS）资助的多实验室临床前网络。SPAN可通过标准化的动物实验设计和多中心协作，测试有希望的神经保护性干预措施，并在临床前模型中进行验证，以最大程度地提高成功进行人体研究的可能性。SPAN的建立可谓提高了临床前研究的严谨性、可靠性和可重复性，降低资本投入风险，为神经保护药物的研发提供了新的平台。

在中国，卒中领域的专家们也在积极推动神经保护治疗的研究。例如，天坛医院的王拥军教授团队在依达拉奉右莰醇的研究中取得了重要进展，该药物通过抗氧化抗炎双重机制改善了卒中患者的预后，这也是全球第一个获得阳性结果的多靶点双盲的RCT研究。此外，由天坛医院繆中荣教授牵头的关于丁苯酞应用效果的研究，也在美国举行的卒中会议上荣获怀特奖。

不仅如此，中药/天然药物在神经保护治疗中的作用也逐渐受到关注，尽管目前尚缺乏高质量RCT证据，但国内华山医院董强教授，浙江大学楼敏教授近期两项关于银杏内酯的相对高质量的RCT研究结果提示其潜在的治疗价值不容忽视。

除了药物治疗外，非药物治疗方法也在探索之中。例如，通过肢体预适应等方法产生保护作用，为缺血性脑卒中的治疗提供了新的可能性。

值得提及的是，中国卒中协会已成功设立脑保护学术圆桌会，并于去年获得正式认证。该圆桌会不仅聚焦于脑梗死的研究，还广泛涵盖小血管病及出血等相关议题，旨在引领并推动相关领域的研究迈向国际前沿。此项目由中国卒中学会发起，并吸引了众多国际专家的积极参与。

经过近十个月的精心修订，《缺血性卒中脑细胞保护科学声明》目前已接近完成阶段，并将于近期正式对外发布。该声明以未来为导向，致力于探讨如何有效缩小临床研究与实际临床应用之间的鸿沟，其中尤以多靶点药物和新靶药物的临床研究为重点。此外，声明亦积极倡导对新靶点及不同策略组合的深入研讨，以期推动相关领域的持续发展。

在过去的数年间，徐安定研究团队取得了若干具有显著意义的学术成果。该团队成功发现了一种非编码RNA，即环状RNA，该RNA具备预测半暗带大小的能力，即能够预测未发生坏死和缺血的组织区域范围。此外，该RNA对血脑屏障展现出良好的保护作用，且对其进行的干预措施亦显示出有效性。相关研究成果已相继发表于两篇文章中，尚有更多研究材料正接受Advance Science期刊的二审审查。

此外，该团队还与暨南大学前副校长、国家重点实验室主任叶永才教授展开深入合作，采用SPAN方法，成功发现了一种名为MBC1的天然药物。目前，初步研究结果表明，该药物展现出极佳的效果。上述发现与成果均在脑血管研究领域具有重要的研究价值与探讨意义，值得进一步关注与探索。

总体而言，缺血性脑卒中的神经血管单元保护与治疗是一项极具挑战性和复杂性的任务。但随着医学研究的持续深化以及新技术的不断涌现，我们有理由相信，未来中国将能够为更多的卒中患者带来康复的希望。