新冠病毒变异株KP.2来袭，高龄新冠患者应拒绝“躺平”

图1.美国、英国和加拿大的KP.2的相对有效繁殖数（Re）

高龄人群（≥65岁）是重症高风险人群之一。高龄人群感染新冠病毒后住院、死亡风险与年龄大小相关^[4,5]。根据美国CDC的公开数据显示，以18～29岁人群感染新冠病毒后的住院和死亡风险为基线来比较，50～64岁、65～74岁、75～84岁、85岁以上人群的住院风险分别提高了3.1倍、5倍、9.3倍和15倍，死亡风险分别提高了25倍、60倍、140倍和360倍（表1）^[4]。此外研究发现，≥65岁和18–64岁长新冠发生率分别为45.4%和35.4%^[5] ，长新冠发生风险随着年龄的增长而增加。无论是COVID-19急性期，还是COVID-19后期，高龄人群均面临着新冠病毒带来的损伤风险，这与高龄人群的免疫系统、合并症等多个因素相关。高龄人群免疫系统的机能下降，身体识别和清除新冠病毒的能力也随之降低，导致高龄人群更易感染新冠病毒。高龄人群感染新冠病毒后更易患上重症。此外，高龄人群常合并不仅一种基础疾病, 新冠病毒感染后会使原有基础疾病加重^[6] 。

表1.各个年龄段的新冠感染、住院和死亡风险

高龄人群由于免疫系统的机能下降，削弱了人体清除新冠病毒的能力^[7]，导致高龄人群更易感染新冠病毒。免疫系统通过先天免疫和适应性免疫识别新冠病毒，先天免疫通过树突状细胞和巨噬细胞表达的Toll样受体（TLR）识别新冠病毒，产生抗病毒I型干扰素（IFN）和细胞因子，如IL-6、IL-1β、TNF，继而招募中性粒细胞等免疫细胞并发挥更大的抗病毒效应。适应性免疫在病毒抗原呈递给CD4+T和CD8+T细胞后启动，IFN-γ激活巨噬细胞，CD8+T细胞杀死感染细胞，CD4+T细胞帮助B细胞产生高亲和力IgG抗体。但免疫过度反应可能导致细胞因子风暴，引发并发症和死亡^[8]。

高龄人群发生自然衰老，导致免疫系统功能下降，对呼吸道病毒易感性增加。免疫介导的炎症或炎症性衰老随年龄增长而增加，与合并症共同作用，进一步增加了他们感染新冠病毒的风险（图2）^[8,9]。

图2.先天免疫系统和适应性免疫系统与新冠相关的年龄变化

高龄人群的淋巴组织和非淋巴组织的功能下降，初级淋巴器官的退化降低了原始T和B淋巴细胞的产生，这导致向次级淋巴器官和抗原相遇部位的迁移减少（图3）^[8]。这种迁移减少意味着免疫系统在识别和应对病原体时的能力减弱，从而使得高龄人群在面对新冠病毒等病原体时，感染的风险增加。

图3.衰老与免疫组织

高龄人群的血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达增加，年龄越高，表达越多。ACE2是SARS-CoV-2进入宿主体内和传播的主要受体。ACE2的过表达可诱发病毒在肺部复制并增强血管通透性，从而导致感染严重程度增加。由于高龄人群普遍使用ACE抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体1型阻滞剂（ARB），导致ACE2的过表达更频繁。使用这些药物还会导致细胞溶质pH值降低，从而加速病毒通过ACE2受体进入宿主体内^[10]。另一方面，高龄人群可发生免疫失调和肠道微生物群的变化，从而导致细胞因子风暴发生。性激素减少、氧化应激和线粒体功能障碍、合并症、营养和活动度下降等也使高龄患者面临并发症和疾病严重程度增加的风险（图4）^[10]。

图4.高龄COVID-19患者疾病严重程度的相关机制和危险因素

此外，高龄COVID-19患者的新冠病毒转阴时间较长，严重影响预后。研究显示，大于60岁的高龄感染者病毒脱落时间长于60岁以下感染者，且年龄越大的人群感染后症状越重，病死率越高（图5）^[11]。

图5.不同年龄组鼻咽拭子新冠病毒核酸检测 Ct值

高血压、糖尿病、神经系统疾病等慢性病患病率随着年龄增大而增加。≥60岁的高血压患病率为53.2%，而在≥80岁的高龄人群中，高血压的患病率接近90%^[12]；2020年发表的一项关于中国大陆人群的大型横断面研究结果显示，60~69岁糖尿病患病率为28.8%，在≥70岁的人群中糖尿病患病率为31.8%^[13]；一项流行病学调查研究显示欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%，我国65岁以上人群患病率为1.7%^[14]。高龄人群中常见的慢性病会对免疫系统产生负面影响，不仅降低了身体的抵抗力，还可能与新冠病毒相互作用，加剧病情。例如，在糖尿病患者中，由于免疫功能受损和介导病毒入侵的酶如ACE2和TMPRSS2表达增加，糖尿病患者更容易受到与SARS-CoV-2感染相关的不良后果的影响，可能会导致炎症因子风暴（图6）^[15]。此外，SARS-CoV-2感染会降低胰岛素水平和分泌，并诱导β细胞凋亡。因此，SARS-CoV-2可能会导致糖尿病的发生或促进从糖尿病前期状态到全面糖尿病的快速转变^[16]。

图6.COVID-19 与糖尿病的病理生理机制

由于高龄人群感染新冠后可能无典型症状, 或无法清楚地描述症状, 甚至新冠病毒感染的症状与呼吸道慢性疾病症状难以区分，需要家属或照护者密切观察高龄人群的日常表现^[6]。一旦高龄人群感染新冠后, 尽早抗病毒小分子药物治疗，减少不良结局。一项研究纳入年龄≥50岁的新冠患者的研究结果显示，与对照组相比，3CL蛋白酶抑制剂组患者的住院率降低40%，死亡风险减少71%^[17]。

我国首个具有自主知识产权3CL蛋白酶靶点抗新冠病毒小分子创新药——先诺特韦片/利托那韦Ⅱ/Ⅲ期临床研究亚组结果^[18]显示，在544例具有伴有至少一项重症高风险因素的患者中，先诺特韦/利托那韦组显著缩短11种症状持续恢复时间，中位差值为60.4小时，其中高龄患者疗效更为显著，中位差值为93.5小时，且越早使用先诺特韦/利托那韦治疗，病毒载量下降越多。在症状出现48小时内用药患者病毒载量下降98.2%（-1.74 log₁₀拷贝/mL）（图7）。

图7.在mITT1亚组人群分析中，11个目标COVID-19症状持续恢复的时间

面对潜在的新一轮新冠疫情，高龄COVID-19人群感染新冠病毒，依然面临着住院、严重并发症、死亡的严重风险。高龄COVID-19患者应拒绝“躺平”，尽早使用抗新冠病毒药物治疗。

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

编辑 | 邢亚琳