实体瘤治疗的历史性一夜
三代ALK抑制剂洛拉替尼,注定载入癌症治疗史册。
今年ASCO会议第一天,洛拉替尼CROWN研究随访5年数据正式公布。
数据显示,洛拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的CROWN研究5年随访结果中,洛拉替尼组患者5年无进展生存率60%,中位无进展生存期仍未达到。
随访5年仍没有达到中位无进展生存期,这不仅是单药靶向治疗在晚期NSCLC领域,更是整个实体瘤领域目前取得的最长的PFS,患者生存获益史无前例。
对于晚期肺癌患者来说,一线药物所带来的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)延长,是患者“长生存”的关键治疗窗口。
而在临床中,通常将“5年生存且无进展复发”定义为“临床治愈”。尽管这并不代表彻底安全,但洛拉替尼依然立下了一个新的里程碑。因为,在此之前,临床治愈几乎是晚期NSCLC患者无法企及的梦想。
尽管短期内,癌症还很难达到像高血压、糖尿病这种几十年漫长的慢病管理,但相较于既往的几个月的生存已经有了翻天覆地的变化。传统中理想的治疗效果是提升患者的5年PFS率,如今洛拉替尼60%的5年PFS率,或许会将这一预期,带到一个前所未有的高度。
无论如何,我们都期待着,医学的每一次跃进,推动癌症从绝望深渊向可控慢性病的边界迈进。
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“最长的PFS”
在NSCLC领域,间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排有着“钻石突变”之称:
ALK重排占比约为6%-7%,虽稀有但有效。
目前,靶向治疗领域三代ALK 抑制剂完美接力,疗效呈阶梯式上升,不断提高着患者的生存期。
2011年,克唑替尼被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌,这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物,但由于躲不过耐药性的命运,二代ALK靶向药物塞瑞替尼、阿来替尼,三代洛拉替尼相继问世。
在阿来替尼的三期研究J-ALEX试验中,在为期68个月(5.6)年的随访后,阿来替尼组40.8%的患者和克唑替尼组39.4%的患者发生了死亡,因此两组均没有中位生存期的数值;在5年生存率方面,则分别为60.85%、64.11%。
而在2022年ESMO会议上,一项“比较阿来替尼与克唑替尼治疗亚洲初治ALK阳性晚期NSCLC患者的III期、开放性研究(ALESIA研究)”5年随访数据公布,阿来替尼组患者中位无进展生存期(PFS)为41.6个月,显著优于克唑替尼组的11.1个月。
这一数据足够惊艳,是当时已公布ALK-TKIs研究中位PFS数据中的最优结果。
作为三代ALK抑制剂的洛拉替尼,疗效更好。在III期临床研究CROWN中,相比克唑替尼组,其降低了73%疾病进展或死亡风险,降低了99.3%的颅内进展。
而经历36.7个月的随访后,洛拉替尼组也没达到mPFS,换句话说,mPFS已经超过3年。洛拉替尼也凭此数据获批上市。
如今,2年过去,洛拉替尼的优势更明显。最新的随访数据显示,作为对照的克唑替尼组患者mPFS只有9.1个月,而洛拉替尼组患者在中位60.2个月的随访后仍未达到mPFS。洛拉替尼组和克唑替尼组的5年无进展生存率分别为60%和8%。
该研究的主要研究者Benjamin Solomon在演讲前表示,新长期分析中看到的益处“对应于ALK阳性NSCLC中有史以来最长的PFS,实际上据我们所知,这是迄今为止任何肺癌靶向治疗中最长的PFS。”
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刷新纪录背后
为什么洛拉替尼的疗效这么好?核心在于两点。
其一,其通过结构优化,能够更好地解决耐药性问题。
由于克唑替尼应对ALK依赖型突变较差,很容易出现耐药性,因此很快就出现了阿来替尼、恩沙替尼等第二代产品,它们的核心目标就是填补克唑替尼耐药后的空白市场。不过,第二代产品均为无环类、长链状化合物,更易受到溶剂前区域突变的影响,虽然解决了部分耐药性问题,但仍有大量需求没有满足。
而洛拉替尼结构不同于一、二代ALK抑制剂,可覆盖几乎全部一、二代ALK抑制剂耐药的单点突变。事实证明,其结构优势已经转化为临床疗效。
当然,不同于EGFR抑制剂竞争格局,尽管ALK抑制剂已经出到了第三代产品,但市场并非完全替代关系。目前,后者三代同堂,且全球最赚钱的ALK抑制剂产品是阿来替尼。
其二,洛拉替尼针对脑转移疗效足够好。
ALK突变非小细胞肺癌本就是非常容易发生脑转移的一类肿瘤,大约30%的患者在确诊时就已经发生了脑转移。并且,在治疗过程中,随着生存时间的延长,脑转移发生率也在不断升高。
一旦发生脑转移的患者预后更差,但由于克唑替尼血脑屏障透过率低,在中枢神经系统(CNS)中无法达到有效浓度;因此,针对已发生脑转移患者,治疗需求一直没得到满足。二代ALK抑制剂也应运而生,相比克唑替尼,阿来替尼和布加替尼系统和颅内疗效都更优异。
而洛拉替尼在设计之初除了考虑耐药性,还考虑了穿透血脑屏障的能力,非P-gp底物、高脂溶性、抑制剂SSP1基因表达特点共同促进它穿透血脑屏障,发挥颅内抗肿瘤作用。
CROWN研究中,虽然洛拉替尼组和克唑替尼组的客观缓解率差异不大(81% vs 63%),但颅内客观缓解率(60% vs 11%)和颅内完全缓解率(49% vs 5%)的差异,均十分明显。
而此次随访5年后,显示无论基线是否存在脑转移,洛拉替尼均能延长颅内无进展时间。具体来说,基线有脑转移的患者中,洛拉替尼组83%在5年内未发生颅内进展,克唑替尼组全部在2年内出现颅内进展,洛拉替尼降低了97%的颅内进展风险;
基线没有脑转移的患者中,洛拉替尼组96%的患者5年内未发生脑转移,而克唑替尼组只有27%,洛拉替尼减少了95%的脑转移风险。
这些数据表明,洛拉替尼不仅能够预防现有脑转移的进展,还能预防或延缓新脑转移的进展,为患者带来临床获益。
当然,王者也有烦恼。
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癌症治疗的next level
尽管最新的随访研究显示,洛拉替尼的安全性分析与先前一致,未出现新的安全性信号。但安全性问题,却是洛拉替尼一直以来最大的“痛”。
其毒性反应特征与既往ALK抑制剂不同,最常见的不良反应或不良事件为高脂血症、CNS反应。其中,CNS不良事件主要为1-2级,虽然较少影响剂量减量、PFS,部分患者也不需要进行干预,但整体而言会严重影响患者生活工作。
根据CROWN研究,CNS不良事件发生率为35%,在18.3个月随访后,仍有38%的人毒性未缓解。
随着肿瘤“慢病化”管理日渐成为现实,ALK抑制剂的用药安全性也越来越受到重视。也正因此,洛拉替尼疗效虽然十分突出,但考虑到安全性问题,一线直接使用它仍有不小的争议。
按照美国MD安德森癌症中心医生的说法,阿来替尼、布加替尼在脑转移的治疗方面普遍优于克唑替尼,因此克唑替尼已从治疗方案中“退休”了;而阿来替尼与布加替尼疗效相当,但副作用存在明显差异,目前,更多医生会使用阿来替尼作为一线治疗;最为前沿的洛拉替尼,虽然疗效更为强劲,但副作用也更多,因此并非患者一线优选药物。
换句话说,医生在临床上会更倾向一线使用阿来替尼,而当阿来替尼耐药后,以劳拉替尼为备选后续药物。毕竟,活得长和活得好是绝大多数人都想要兼得的。
如今,随着洛拉替尼的5年随访数据公布,长期生存获益逐渐被验证,或许会改变这一现状。而医生在临床中如何全面评估洛拉替尼的疗效-风险,使得患者临床获益最大化,也将左右着ALK抑制剂的市场座次。
早在2022年,美国加利福尼亚大学的Sai-Hong Ou教授在其发表于《JTO》杂志的一篇文章中便指出,洛拉替尼的中位PFS可能达60个月或更长。
如今这一猜想得到验证之际,他再次表示,和前代ALK抑制剂相比,洛拉替尼具有更低的IC50值,这也意味着洛拉替尼的抗肿瘤活性更强。目前,洛拉替尼的PFS率每年仅降低2%左右,按照这一趋势发展,ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS将有望超过10年。
在一些癌种中,一款靶向药物哪怕能够提升患者一个月的生存期,也代表着这个药物取得了非常不错的成绩,毕竟癌症治疗的难度大家都有目共睹。
也正因此,传统中理想的治疗效果是提升患者的5年PFS率,如今洛拉替尼高达60%的5年PFS率,或许会将这一预期,带到一个前所未有的高度。
当然,癌症的治疗周期相比高血压、糖尿病等慢性疾病,尚存巨大差距,但较过往数月的生存期已经有了翻天覆地的变化。
期待医学的每一次跃进,继续推动癌症从绝望深渊向可控慢性病的边界迈进,为更多患者带去希望。正如今年ASCO年会的主题,The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure。
来源:氨基观察
文/武月
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