Nature | 科学家有望刺激特殊基因来增强抵御人类多种实体瘤的CAR-T细胞疗法的疗效

近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液恶性肿瘤领域引发了革命性变化，诸如急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤等疾病治疗取得了显著进展。

但CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤中的疗效仍然非常有限，这或许归咎于很多因素，尤其是肿瘤微环境的免疫抑制特性，该环境不利于T细胞的持久存留和正常代谢，进而影响治疗效果。通过对抗CD19 CAR-T细胞治疗案例的深入分析，科研人员发现，患者治疗反应的积极程度与T细胞呈现的“干细胞样”特性及线粒体含量增加密切相关。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy”的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过研究克服了一个主要障碍，同时他们观察到了一种革命性的免疫疗法在治疗多种实体瘤患者中取得了巨大成功。

实体瘤在所有人类癌症中占到了90%的比例。CAR-T细胞疗法是一种能通过遗传修饰患者自身的免疫T细胞从而识别并抵御癌症的新型癌症疗法，这种疗法能成功治疗某些血液癌症但却在治疗实体瘤癌症上不尽人意，主要因为实体瘤微环境限制了T细胞的存活和效能。

科学家有望刺激特殊基因来增强抵御人类多种实体瘤的CAR-T细胞疗法的疗效

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07242-1

在这项研究中，研究团队通过利用卵巢癌、乳腺癌和结肠癌模型，识别出了一种特殊基因，该基因能被刺激从而促使细胞更加年轻、健康、且更有活力，能有效抵御人类多种实体瘤。

研究者Darcy教授说道，我们的研究识别出了名为FOXO1的基因，其能被刺激从而增强CAR-T细胞的多功能性、代谢适应性和抵御实体瘤的功效。从本质上来讲，这意味着经改造的T细胞能够采用多种策略消灭癌细胞，并以‘记忆状态’在体内更长久地保持活性，更高效地对抗复发。

癌细胞擅长规避T细胞的攻击以确保生存，但研究显示，FOXO1表达水平提高的T细胞能够更有效地抵御癌症。由于癌细胞善于逃避宿主免疫监控，研究团队提出的这种针对CAR-T细胞的创新策略，旨在“重新教育”免疫系统，使其能够精准识别并摧毁癌细胞。目前，尚无其他研究通过特定因子增强CAR-T细胞的代谢适应性，因此，该研究的发现令人振奋，标志着对抗人类多种实体瘤的治疗策略上迈出了希望的一步。

综上，本文研究结果揭示了一种新型基因工程策略，通过遗传方式赋予CAR-T细胞有利的代谢特性，具有显著的转化应用潜力，有望显著提升其在治疗人类实体瘤方面的效果。

参考文献：

Chan, J.D., Scheffler, C.M., Munoz, I. et al. FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07242-1