2006年一篇关于阿尔兹海默症里程碑式论文的通讯作者 Karen Ashe最近表示，决定撤回这一论文。“作为通讯作者，我对这一决定负最终责任。”图源：https://tcbmag.com/honors/karen-hsiao-ashe/
导读：
2006年，Nature杂志发表了一篇具有里程碑意义的论文：明尼苏达大学的研究者发现了一种 β 淀粉样蛋白的亚型，会导致小鼠的记忆能力下降。这一文章被认为是找到了导致阿尔兹海默症的“首要嫌疑人“，并影响着后续的阿尔兹海默症的研究方向。
但就在本周，根据Science的报道，论文的通讯作者Karen Ahe在PubPeer上承认论文中有篡改图像的情况，并表示决定撤回该论文。
云也 | 作者
北京时间6月5日凌晨，Science 发布重磅新闻：阿尔兹海默病发病机制领域的奠基性研究涉嫌图像操纵。调查发布后经历了 2 年的唇枪舌战，论文通讯作者终于承认论文包含篡改的图像，并决定撤稿。根据 Retraction Watch 的数据，该研究已被引用近 2500 次，而目前撤稿前被引最高的纪录，仅为 1656 次——也就是说，一旦正式撤稿，这篇文章将强势碾压、荣登榜首，将成为有史以来被引用次数最多的撤稿论文。[1]超高引用量，意味着巨大的学术影响。这篇诞生于 2006 年的奠基性文章撤稿，18 年来的大量研究，岂不都跑偏了？
2023 年 7 月 22 日，Science 发布一篇重磅调查报告，直指一项与阿尔兹海默病发病机制有关的重要研究涉嫌学术不端 [2]。
消息一出，学界瞬间炸开了锅——要知道，这项研究在阿尔兹海默病领域淀粉样蛋白方向，是早期的重磅研究，是早期认定其为阿尔兹海默病“病因”的重要依据。阿尔兹海默病的病因，一度众说纷纭。上世纪 80 年代，诸多假说都有自己的拥趸，“β 淀粉样蛋白”一直最受关注。
1906 年，德国病理学家 Alois Alzheimer 在一名已故痴呆症患者的大脑中，发现大量斑块和其他蛋白质沉淀物。1984 年，Glenner 等人完成了这些蛋白的分离和测序工作，并将其命名为 β 淀粉样蛋白（Aβ）。科学家们据此把 β 淀粉样蛋白和阿尔兹海默病关联起来，并迫不及待开始开发药物。但数以百计靶向临床疗法前仆后继，几乎没有让人们看到一丝希望。“β 淀粉样蛋白假说”便开始受到质疑——直到 2006 年，一篇文章横空出世。
被质疑造假的论文，Nature 的编辑对其数据的真实性表示了担忧 图源：Nature
一作 Sylvain Lesné 也随着这篇论文的发表一战成名。论文通讯作者是明尼苏达大学知名神经科学家 Karen Ashe，至今很受欢迎的阿尔兹海默病模型鼠就是她建立的，能够大量产生人类 Aβ，还能表现出类似痴呆的症状。
论文的一作 Sylvain Lesné 。图源：https://www.neuroscience.umn.edu/people/sylvain-lesne-phd这篇论文发现了一种可以溶解在体液中的 Aβ 亚型：Aβ*56，当人们将 Aβ*56 分离出来、注射给幼鼠，它们回忆简单的、学过的信息的能力，就发生断崖式的下降。
这一发现无疑是一剂强心针——Nature 社论把 Aβ*56 称作阿尔兹海默病的“头号嫌疑人”；Ashe 也在个人网站上表示 Aβ*56 是“在阿尔兹海默病研究领域，在脑组织中发现的第一种被证明会导致记忆障碍的物质”。在论文发表后不到两周，通讯作者就获得了久负盛名的神经科学波坦金奖。一作也一路升迁，成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的领导者。巧合的是，那年正是阿尔兹海默病被发现的 100 周年，一切都像是被安排好的一样。2500次，将刷新被引最高的撤稿论文记录命运般的巧合，奠基性的研究，Aβ*56 很有明星相，但并非所有人都对此深信不疑。美国肯塔基大学阿尔兹海默病专家 Donna Wilcock 认为，这种 Aβ 寡聚体十分不稳定，纯化出 Aβ*56 十分困难。不少实验室也尝试在人体中寻找 Aβ*56，但大都失败了。“β 淀粉样蛋白假说”的主要支持者，哈佛大学的 Dennis Selkoe 教授也同样折戟：并没有在人体中找到过 Aβ*56。反复的失败让一些科学家盯上了这篇 Nature 论文，和作者发表的其他研究结果。美国范德堡大学的神经学家 Matthew Schrag 经历数月调查竟发现，包括这篇 Nature 文章在内，涉及 Aβ*56 的论文中都存在可能有问题的图像，数量高达 10 篇！
图像显示了切割痕迹，一些条带异常相似 图源：资料 2当 Schrag 把这批证据递交给了期刊和 NIH，Science 随即邀请了图像分析的专业人员和顶尖的研究人员一起审查。6 个月后 Science 宣布：在 Lesné 以往发表论文中，有 70 多张图片都可能存在问题。而最主要的这篇 Nature 论文，迄今为止被引次数已达 2500 次——目前撤稿前被引最高的纪录，仅为 1656 次。
目前撤稿前被引次数最高排名 图源：Retraction Watch尽管论文是否存在造假仍需要明尼苏达大学和有关部门审查，但作者的学术信誉，显然已经崩塌。大咖的人设崩塌可以当热闹看，但如果数百种新药的坎坷研发路真的与它有关，就真的有点笑不出来了。Science 报告指出，美国国立卫生研究院（NIH）对涉及淀粉样蛋白的项目花费约 16 亿美元（约合 108.14 亿人民币），约占阿尔兹海默病项目总资金的一半。
诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家 Thomas Südhof 表示：“因为研究者把它作为自己实验的起点，这一造假风波最直接、最明显的后果，是浪费了 NIH 的资金、带偏了该领域的研究思路。”[1]2021 年 6 月 7 日，美国 FDA 加速批准了首款新药，但FDA 的外部专家顾问委员会压倒性反对批准该药上市，让人质疑的、从未使用过的“替代终点”，就是“中枢神经系统 Aβ 负担减少”。当时 FDA 咨询委员会成员在 NEJM 撰文称，“并没有提供实质性证据能表明 β-淀粉样蛋白降低意味着临床获益”[3]。即便去年 6 月 FDA 终于“完全批准”了一款疗法，但评审小组仍补充，获批之后“需要更多研究来验证临床意义”。目前，美国医保将阿尔兹海默病新药的医保覆盖限制在院内临床试验 [4]。研发也艰难异常，美国制药行业协会统计的 20 年研发成功率仅 2.7%，许多人称之为“死亡之谷”[5]。Science 在报道中指出，虽然造假已经实锤，一些人认为论文有假结论就应该推翻，但另一些人则认为，淀粉样蛋白作为病因，这个结论还是真的。世界都毁灭了还剩通讯作者的嘴，Ashe 也是这么为自己“舌战群儒”的。她说：“图片操纵并没有改变实验的结论。”
Ashe此前在今年5月的回应 图源：资料 6“我在最近发表在 iScience（Cell 子刊） 上的一篇论文就再次证实 2006 年论文的发现，我仍然相信 Aβ*56 可能在阿尔兹海默病中的作用，靶向去除它能带来临床益处。” [6]
她在发给 Science 的一封电子邮件中表示：同意撤稿是因为 Nature 拒绝发表她对 2006 年论文的更正要求，撤稿成了“我们唯一的选择”，“我们都认同保持科学记录的完整性，但表达方式不同。”[6]虽然这篇论文仅涉及 β 淀粉样蛋白斑块中的一种，但由于是最早的一批重要成果，18 年来，它究竟影响了多少人相信和投入 β 淀粉样蛋白斑块研究，堆积成山的失败里有它多大的责任，可能永远不得而知。但至少，学界确实为这场争端投入了太多成本，这是不争的事实。
就像专职调查学术不端的专家 Elisabeth M Bik 说的：“有图像操作结果就是不可靠的。尽管 20 年后能重复和重现实验，对于领域而言是好事，但这并不能消除对 2006 年论文中数据的担忧。”[6]至今，论文第一作者 Lesné 没给出任何回应，仍然是明尼苏达大学的教授，还依旧享受着 NIH 的资助。另一边，发表了 Lesné 可疑论文的期刊，还在苦苦等待调查结论。Science 报道提到明尼苏达大学很快就会公布更多信息。阿尔兹海默病领域是否会迎来更大的震荡，这篇论文的撤稿，远非终局。
原文2024年6月6日首发于微信公众号“丁香园DXY”，赛先生获授权转载。
[1]https://www.science.org/content/article/researchers-plan-retract-landmark-alzheimers-paper-containing-doctored-images
[2]https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
[3]Alexander GC, Knopman DS, Emerson SS, Ovbiagele B, Kryscio RJ, Perlmutter JS, Kesselheim AS. Revisiting FDA Approval of Aducanumab. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):769-771. doi: 10.1056/NEJMp2110468. Epub 2021 Jul 28. PMID: 34320282.
[4]https://www.cms.gov/newsroom/press-releases/cms-finalizes-medicare-coverage-policy-monoclonal-antibodies-directed-against-amyloid-treatment
[5]PhRMA-Researching Alzheimer's Medicines Setbacks And Stepping Stones 2018
[6]https://pubpeer.com/publications/8FF7E6996524B73ACB4A9EF5C0AACF
制版编辑|思宇
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