韩冰教授：再障治疗的现状、挑战与新一代 TPO-RA 的突破

Q1:再生障碍性贫血作为一类骨髓造血衰竭综合征，严重情况下可危及患者生命。能否请您分享一下目前我国再障疾病现状？这类患者的生存情况如何？

再生障碍性贫血作为一类骨髓造血衰竭综合征，在我国是一种较为常见的疾病，其发病率相对较高。此疾病依照严重程度可分为重型与非重型。在重型之中，又存在极其严重的类型，这类患者通常因严重贫血、白细胞显著减少、血小板大幅降低，进而引发严重的出血及感染等可危及生命的并发症。倘若未经治疗，众多患者的自然生存期极为短暂，病人大多死于上述严重的并发症。即便为非重型再生障碍性贫血，倘若未接受恰当治疗，部分患者也会转化为重型。疾病本身亦会致使输血依赖，使得患者长期依赖住院治疗，极大地影响了患者的生活质量，甚至造成死亡。

正因如此，于我国而言，不论是大病医疗保险，还是商业保险，均将再生障碍性贫血列为重大疾病，这也充分表明了该疾病的严重程度。尽管在再生障碍性贫血的治疗领域已取得显著进步，但目前仍存在诸多未被满足的需求，众多患者即便历经现有的治疗手段，依旧无法获得良好的改善，仍存在极大的有待提升空间。

Q2:再障发病机制颇为复杂，当下认为系由造血干祖细胞、造血微环境、免疫因素三者相互作用，最终致使骨髓造血衰竭，进而引发全血细胞减少。烦请您结合临床经验，谈谈再障的诊疗还面临何种挑战与困境？

再生障碍性贫血历经多年研究，目前其发病机制聚焦于三大学说，分别为：种子学说、土壤学说和虫子学说，此乃一种形象化的表述。

种子学说意指造血干细胞自身存在异常，如先天性再障，往往便存在此类问题。土壤学说认为是再障患者的骨髓微环境产生了状况，在改善微环境方面，我们过往的细胞因子，以及当下的 TPO 受体激动剂均有显著作为。

另外一种极为重要的机制即为免疫学说，也称虫子学说，即造血干细胞遭受了免疫攻击从而导致衰竭。针对免疫异常，我们现今所使用的药物为免疫制剂，常用的有环胞素、ATG。故而通常而言，对于一位存在治疗指征的再生障碍性贫血患者，我们采取的是多维度的综合治疗，涵盖针对其免疫机制的免疫制剂，加之针对土壤和造血微环境的 TPO 受体激动剂，还有对于遗传性骨髓衰竭的病人，我们会施行造血干细胞移植，重新优化其微环境和种子。所以综合的治疗方能为患者带来更大的获益。然而即便历经如此出色的治疗，依旧有部分患者存在疗效欠佳的情形。这或许是由于患者存在多重发病机制，抑或是对现有的治疗产生了耐药等状况，所以就目前来看，我们仍在探寻更为广泛且全面的治疗方式。

Q3:随着对再障发病机制的认识持续深化以及诊疗手段的日益多样化，再障诊疗观念亦逐步发生转变。您作为该领域的深入研究者，可否分享一下当下的治疗策略以及您的诊疗心得与体会？

在长达数十年的时间里，我们对于再障的治疗取得了突飞猛进的进展。在 50 年代，再障基本属于绝症，确诊之后，病人大多最终走向死亡。伴随环胞素和 ATG 的广泛应用，再障的治疗跃上了一个新层级，有效率从 25%提升至 70%。同期，我们的造血干细胞移植亦取得了巨大进步，移植技术的进步为众多患者带来了治愈的契机，然而仍有 20% - 30%的患者对这些治疗手段无效。故而自 2020 年以来，我国 TPO 受体激动剂得以广泛运用，如今我们的治疗再次迈上了一个崭新的台阶。

TPO 受体激动剂，以泊帕类药物为代表，或许会使我们的患者产生进一步的良好反应。众多大规模临床研究表明，在初治病人以及难治复发病人中，使用 TPO 受体激动剂能够为患者带来极佳的疗效。拥有此药物之后，再障不论是治疗的有效率还是并发症的发生率等，均有了显著的改善。在这一方面，我们中心也开展了诸多相关的临床试验，探索了在免疫制剂治疗过程中加入 TPO 受体激动剂后疗效的改善情况，确实证实了与国外的数据一致，能够很好地提升患者的疗效。同时，我们也通过合理的减量、合理的维持，降低患者复发的几率。

Q4:多数的再障患者病程漫长，接受药物治疗的患者需要进行长期的维持治疗以及随访管理，烦请您介绍一下再障的长期随访策略？

再障是一种极为长期的疾病，缘何如此呢？这与患者的体质相关，部分患者可能具有免疫激活的体质。此类体质的患者即便经过药物的调整，在一定时期内或许会有所改善，然而伴随药物的减量或者停药，这些患者仍会回归初始状态，这便会致使患者疾病复发，所以对于再生障碍性贫血的管理至关重要，并非我们完成几个月的治疗，该病人就能毫无后顾之忧。

我们众多的病人在药物减量和停药的过程中出现病情反复的状况，因此我们会建议患者定期前往门诊治疗，进行规律的减量和停药。

同时，并非所有患者均需终身用药，只要进行合理的随访，采用合理的减量方式，许多病人依然能够实现停药。即便复发，当我们再次为其用药时，多数患者亦能获得较好的疗效，所以说再生障碍性贫血是一种慢性疾病，其疗程并非短短几天、几个月这般简单，可能会持续数年甚至长达十几年。故而对于再生障碍性贫血的患者，要树立一种持久战的观念，当然，这场持久战并非真正意义上的激烈战斗，实则还是较为温和的，许多病人能够如同正常人一样生活。只要能够合理用药，病人完全能够实现生活正常化。

Q5:目前对于再障的治疗主要为造血干细胞移植与药物治疗，移植乃是彻底治愈再障的有效手段，但亦存在一定局限性。那么究竟应选择移植还是药物治疗，在临床管理过程中是如何考量的呢？

有关移植和免疫治疗的争议在业内已存在许久，原因在于两种技术均各有利弊。就造血干细胞移植而言，以中国为代表的移植团队近年来在国际上屡次发声，因为我们持续探索了一些高难度的移植，例如半相合移植、非血缘移植等，均取得了众多成果。同时在年龄较大的患者中亦进行了诸多尝试，所以在移植方面我们的确取得了显著进步。

然而移植的局限性在于移植相关的并发症。就目前情况而言，对于年龄较大的患者，特别是 40 岁乃至 50 岁以上的患者，移植通常不作为首选。移植的另一局限在于供者，倘若供者并非同胞全相合供者，而只有半相合或者无关供者，此类患者通常只有在经验丰富的医疗中心才会选择移植这种方式。

大多数常规治疗仍以免疫制剂治疗为主，免疫制剂治疗的优势在于风险较小，但其也存在一些问题，例如完全缓解（CR）率低，且存在复发和演变的风险。不过对于年龄较大的患者，尤其是 40 岁以上的患者，采用免疫治疗，相对而言风险较小，治疗相关并发症低，许多病人亦能获取极佳的疗效。所以我们一般对于年龄较大、无合适供者的患者，可采用一线的免疫制剂加上 TPO 受体激动剂的治疗。

值得注意的是，对于急重型再障的年轻患者，此类病人往往死亡率颇高，若具备条件，可进行造血干细胞的移植，但这些必须在经验丰富的中心施行。并非所有的中心均能够开展此类高难度的治疗，常规的免疫制剂治疗在多数情况下均能够收获良好的疗效。

Q6:TPO-RA 是过去 30 年来再障免疫抑制治疗的重大突破，改变了再障的治疗格局，请谈谈新一代 TPO-RA 为再障患者带来的获益？

在 2012 年，美国率先运用艾曲泊帕治疗难治的再障患者，取得了 40%多的疗效。随后在 2017 年又开展了一个单臂研究，使用 IST 加上 TPO 受体激动剂艾曲柏帕取得了极为出色的疗效，自此开启了 TPO 受体激动剂治疗再障的时代。

随后新一代的 TPO 受体激动剂不断涌现，当下包括我国国产的海曲泊帕，还有机制较为新颖的阿伐曲泊帕、罗米司亭、芦曲泊帕等等相继上市。这些新型药物亦展现出了极为出色的疗效。

以阿伐曲泊帕为例，其虽在作用位点上与艾曲泊帕相似，但在体外研究中发现其对造血干细胞的刺激作用更强。在临床试验当中，以我们团队为代表的众多中心均发表了相应文章，在艾曲泊帕难治或不耐受的患者中，使用阿伐曲泊帕亦能获取不错的疗效，同时在一些 IST 难治的患者中使用阿伐曲泊帕也能够获得与艾曲泊帕相近或者更优的疗效。

同时阿伐曲泊帕的不良反应亦相对较小，肝肾毒性低，患者耐受性良好，药物的相互作用少。所以这些新型的 TPO 受体激动剂的出现为患者带来了更多的机遇。另外，不同的 TPO 受体激动剂之间的转化问题，近年来在这方面也有一些研究。无论是从艾曲泊帕转化成罗米司亭，还是从艾曲泊帕转化成阿伐曲泊帕，目前均有一些数据研究，我们也发现部分患者在一种 TPO 受体激动剂无效的情况下转用另一种 TPO 受体激动剂，依旧能够获得 20% - 30% 的疗效。当然更多的研究仍在进行之中，我们也期待这些结果能为我们的临床提供更多的数据支撑。