器官之间的“喋喋不休”竟然藏着抗衰老的密码

4月前

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抗衰老是人类在医学研究中不断探索的重要课题。在今年早些时候，圣路易斯华盛顿大学医学院分子生物学家今井信一郎（Shin-Ichiro Imai）团队发现，通过基因改造增强实验小鼠大脑与身体之间通信信号后，它们的寿命获得了延长。这一结果让人们意识到，器官不仅并非我们以为的那样“沉默寡言”，它们彼此之间的交流深刻影响着我们的身体健康，当然也包括衰老在内。

图源：DALL-E-3

研究发现，作为大脑深层控制中心的下丘脑存在着一种特定的神经元，可以通过交感神经系统向动物的脂肪储存发送信号，让脂肪燃烧并释放一种被称为NAMPT的长距离信号，来防止身体衰老。今井团队研究人员表示，这种信号的传递会随着小鼠年龄的增加而减弱，让小鼠的脂肪堆积、懒得运动，释放的NAMPT越来越少，从而导致衰老的发生。

研究人员尝试通过基因改造增强了小鼠大脑向身体发送这种信号的强度，也就是刺激了抗衰信号的释放，获得的效果是明显的。观察小鼠的尾巴是科学家们判断实验结果最直观的信号。随着老鼠进入老年，它们的尾巴通常会变硬或者扭结。然而，经过基因改造的老年小鼠尾巴却笔直且灵活。同时，它们花更多时间在运动跑跳上，显得比对照组小鼠更有活力。最引人注目的是，它们的寿命增加了58天，比正常情况延长了约7%。

和今井团队一样，越来越多的科学家开始通过研究器官与组织之间的“沟通”和“交流”，来试图解密衰老发生的过程。他们发现，不仅仅是大脑、肝脏这些“活跃”的器官，就连看似不那么“健谈”的肌肉和骨骼组织也都是“有话说”的。尽管这类研究还处于早期阶段，但是研究团队们很有信心未来可以将这些发现扩展到应对人类衰老的研究中，找到减缓身体组织器官衰退的干预方法。

图源：Science/Christian Gralingen

在过去的几十年里，研究人员发现，不仅仅是胰腺、甲状腺、睾丸和卵巢等腺体和器官可以通过分泌激素来长距离传递信号，大多数器官和组织似乎都在用各种各样的分子信息相互交流。例如，脂肪会释放出 100 多种不同的分子，肌肉则会释放出 600 多种，即便是“沉默的”骨头也会在体内延展过程中变得“健谈”起来。

例如，当患者患上胰腺炎时，胰腺释放到血液中的分子有50%的可能性会把炎症反应传播到肺部。出现肺转移时，胰腺炎往往会变成致命的疾病。

科学家们刚刚开始试图对人体器官的各种“话语”进行分类。比如血液中含有丰富的分子，都有可能是器官之间传递的信号。然而仅仅是把这些蛋白质从血液中“打捞”出来还不够，要弄清楚它们从哪里来，到哪里去。

2021 年，Droujinine、Perrimon 及其同事发表了一种识别潜在器官间信号的技术。该方法通过对动物体内的特定器官进行基因改造，使其细胞将标记物（分子生物素）附着在分泌的蛋白质上。被标记的蛋白质离开母器官并传播到身体的其他部位时，会携带其来源的“徽章”。在果蝇身上测试这项技术时，研究人员发现，有51种标记蛋白质从动物的肌肉流向头部，269种蛋白质从昆虫的主要能量库脂肪体转移到腿部。根据研究团队在2022 年的一组后续研究结果显示，这种转移也同样发生在小鼠的组织器官之间。

然而，并非所有通过这种技术捕获的蛋白质都是有效信息，有些可能只是偶尔路过“打酱油”来的。研究人员需要建立一套器官间信号的完整列表，来排除这些干扰因素。

贝勒医学院的分子生物学家李宏杰（Hongjie Li）及其同事在对果蝇的研究中设计了建立列表的技术。他们对果蝇身体所有细胞的信使RNA（mRNA）分子进行测序。每个 mRNA 都携带制造特定蛋白质的指令。通过分析mRNA品种，研究人员可以识别信号分子及其受体，将它们映射到特定器官，并推断潜在的传播途径。例如，如果苍蝇的肌肉产生特定的蛋白质信号，而它的脂肪产生相应的受体，那么说明两者可能正在“交谈”。

在最近发布在bioRxiv预印本中的研究显示，该团队发现果蝇的大脑分别和脂肪、肠道，甚至生殖器官产生了交流。其中，前两者已经被研究所证实，而大脑与生殖系统的交流则是一个新发现。

科学家们还正在尝试勾勒出大脑与远端器官交流的更清晰图像，通过标定特定类型神经元来展示身体内新的通路。这是对早期解剖学家绘制神经系统图的“升级”。

目前，已经有证据表明交感神经与脂肪组织之间的紧密接触，这种联系让我们意识到，交感神经系统在基础代谢中发挥的作用比预期的要大得多。今井团队的研究就表明，随着年龄增加，大脑与脂肪之间的交流减弱，衰老便相应地发生了。

此外，还有一些研究团队发现，心脏也会逐渐失去与大脑的关键神经连接。法兰克福歌德大学的心血管生物学家 Stefanie Dimmeler团队在 2023 年的研究发现，随着小鼠年龄的增长，神经纤维会从左心室内退缩导致心率异常波动；

爱荷华州立大学的遗传学家Hua Bai团队也发现，果蝇的肝脏会释放出一种促进炎症的免疫分子刺激心脏异常搏动。

图源：Science/Christian Gralingen

还有一个著名的秀丽隐杆线虫实验提供了更多证据，证明了衰老与器官之间的交流有关。

线粒体是为细胞提供能量的细胞器。随着时间的推移，线粒体老化会导致细胞器中的蛋白质折叠成错误的形状，进而降低细胞产生能量的能力。这些畸形蛋白质积累多了会引发一系列保护性变化，被称为“线粒体未折叠蛋白质反应”。加州大学伯克利分校的分子生物学家安德鲁·迪林（Andrew Dillin）及其同事发现，当感受到压力时，细胞会在器官之间发出警报信息，以触发线粒体未折叠蛋白质反应，来保护受体组织，进而延长生物体的寿命。去年，迪林团队透露，当他们刺激某些神经系统细胞中未折叠的蛋白质时，这种反应同时出现在肠道中。

图源：Science/Christian Gralingen

这些发现启发了研究人员，如果人类体内器官组织之间的交流也这么强大的话，没准可以找出治疗特定疾病的新方法，甚至延缓衰老。比如，李宏杰团队就根据他们对果蝇大脑和远端组织之间联系的研究，设想了神经退行性变的新疗法，试图找出穿越血脑屏障之法。

科学家认为，在众多器官通讯交流中，有几种是最有希望能开发出治疗疾病的方法的。比如，骨钙素是由骨骼产生的激素，是人体最丰富的蛋白质之一。人们曾经以为这种激素是骨骼强韧的关键。但是，当哥伦比亚大学的遗传学家和生理学家杰拉德·卡森蒂（Gerard Karsenty）及其同事在1990年代中期对小鼠进行基因改造以使其缺乏骨钙素时，它们的骨骼仍然很健壮。这表明，骨钙素的主责不是增强骨骼，而是诱导多种代谢，包括刺激肝脏释放更多的胰岛素、刺激肌肉在运动过程中吸收葡萄糖。2013年，卡森蒂团队发现缺少骨钙素的小鼠未能通过标准记忆测试，这表明骨钙素也会影响到认知。这让其他研究人员感到震惊。目前，该团队正在研究骨钙素与长寿和抗衰老之间的关系，希望能有新发现。

与此同时，今井团队也正在根据其下丘脑和NAMPT的发现来找到抗衰老的“密码”，他们试图通过将年轻小鼠产生的NAMPT包装在细胞外囊泡（EV）的脂质球中输送给老年小鼠，来帮助它们延长寿命。NAMPT是否能够成为未来的“青春剂”尚不得而知。

种种新发现推动着科学家不断挖掘生命的秘密。不管如何，人类都不会放弃寻找生命永恒的密码。即使可能是“潘多拉的盒子”，也很难阻止人们打开它的欲望。对此，我们是应该顺应自然规律地生老病死？还是勇闯生命禁区大胆改造？欢迎留言，说出您的见解。