Science | 科学家揭示癌症免疫疗法诱发患者出现结肠炎的分子机制

免疫检查点抑制剂能刺激机体的抗肿瘤免疫力，但同时也能有到称之为免疫相关不良事件（irAEs,immune-related adverse events）的毒性效应，结肠炎是一种常见且严重的免疫相关不良事件，其会引起治疗中断，由于研究人员在使用检查点抑制剂治疗的实验室小鼠机体中并未观察到强大的结肠炎反应，因此对于肠道免疫相关不良事件背后机制的理解往往受到了一定的阻碍。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Microbiota-dependent activation of CD4 + T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊机制，其或能导致基于免疫学的癌症疗法引起严重的胃肠道问题。同时研究人员还发现了一种既能发挥免疫疗法抗癌作用又不会产生不适副作用的新方法。

医学博士Gabriel Nunez说道，这是一个很好的例子，揭示了理解一种特殊机制如何帮助我们开发一种更加有益的替代性疗法，一旦我们识别出了诱发结肠炎的机制，我们就能开发出克服这一问题的方法，在保持机体抗肿瘤效应的同时还能预防结肠炎。如今，免疫疗法日渐成为一种治疗多种癌症类型的潜在疗法，但免疫检查点抑制剂也会引起严重的副作用，包括消化道的炎症—结肠炎。结肠炎会引起严重的肠道不适，一些患者还会因此而停止癌症疗法。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh8342

目前研究人员面临的问题是，当患者出现结肠炎时，实验室的小鼠却不会出现，因此他们就无法研究到底是什么原因引起了这种副作用；为了解决这一问题，研究人员通过研究开发了一种实验室小鼠模型，即通过将野生捕获小鼠机体的微生物群落注射到传统的小鼠模型中。在这种小鼠模型中，当给予用于肿瘤免疫治疗的抗体后小鼠的确会发生结肠炎，如今研究人员就能追溯这种机制来观察到底是什么原因诱发了这一反应；事实上，结肠炎的发生是因为肠道微生物群落的组成，其会导致免疫T细胞过度激活，同时抑制T细胞激活的调节性T细胞还会在肠道中被剔除，这或许会发生在免疫检查点抗体的一个特定结构域内。

随后研究人员移除了这一结构域，结果发现仍然能引起强烈的抗肿瘤反应但却并不会诱发机体结肠炎；Nunez表示，此前有研究数据表明，某些细菌的存在往往与机体对疗法的反应有关，但并没有证据表明微生物群落对于结肠炎的发生至关重要，这项研究中我们首次表明，微生物群落对于机体免疫检查点抑制所导致的结肠炎至关重要。为了跟进在小鼠机体中所观察到的结果，研究人员重新分析了此前报道的研究数据，这些数据来自于接受免疫检查点抗体所治疗的患者机体的细胞，这或许就增强了揭示调节性T细胞在诱导机体结肠炎方面的重要性，研究人员用来阻断结肠炎发生的抗体是由武田制药公司所生产的。

下一步研究人员计划进行更多的研究来深入理解诱发机体结肠炎的机制，并寻找临床合作伙伴来将这些研究结果应用于临床试验中。综上，本文研究结果揭示了一种新型策略，其既能减缓肠道免疫相关不良事件还能保留CTLA-4（细胞毒性T细胞蛋白4，cytotoxic T-lymphocyte protein 4）阻滞所产生的抗肿瘤刺激作用。

原始出处：

BERNARD C. LO,ILONA KRYCZEK,JIALI YU, et al. Microbiota-dependent activation of CD4 + T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors, Science (2024). DOI:10.1126/science.adh8342