Nature | 揭示抗癌药物杀死癌细胞并损伤健康细胞背后的分子机制

一些抗癌疗法不仅能靶向作用肿瘤细胞，还会影响机体的健康细胞，如果其对健康细胞的影响太强，那么这种抗癌疗法的使用或许就会受到限制。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors”的研究报告中，来自日内瓦大学等机构的科学家们研究了PARP抑制剂的作用机制，尤其是其在用于治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者中。他们发现，抑制剂能阻断PARP蛋白的两种特定活性，通过阻断其中一种，对癌细胞的毒性作用就能得到维持，同时还能不影响健康细胞的功能，研究人员旨在帮助改善这些疗法的治疗疗效。

尽管每天都有成千上万个损伤会破坏我们的DNA，但由于高效修复系统的存在，我们的细胞中的基因组尤为稳定，在编码修复蛋白的基因中就有BRCA1和BRCA2（BReast CAncer 1 和2的简写），其会参与到DNA双螺旋的断裂中，这些基因中突变的存在（大约每1000名女性中就会有2名）会导致受损的DNA无法被修复，从而就会大大增加机体患乳腺癌和卵巢癌的风险，对于男性而言则会增加其患前列腺癌的风险。

PARP抑制剂用来治疗这些类型的癌症大约15年时间了，PARP蛋白能检测DNA双螺旋中的断裂或异常结构，随后其会短暂地吸附在DNA上并合成一条糖链，并以其作为警报信号来招募参与DNA修复的蛋白质。

基于PARP抑制剂的疗法能阻断这些活性并将PAPR蛋白捕获在DNA上，这样就不会出现诱发DNA修复的警报信号了。然而事实证明，这种疗法对于诸如癌细胞等快速生长的细胞具有一定的毒性，因为癌细胞会产生太多的突变且并没有时间进行修复，因此其注定会发生死亡。但我们的机体也是快速生长的健康细胞的宿主，比如造血干细胞（红细胞和白细胞的来源），其能作为附带的受害者，也会被抗PARP疗法大量破坏。目前研究人员并不清楚抗PAPR药物杀死细胞（癌变或非癌变）背后的分子机制。

揭示抗癌药物杀死癌细胞并损伤健康细胞背后的分子机制

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07217-2

这项研究中，研究者Thanos Halazonetis等人就解析了PAPR抑制剂发挥作用的分子机制，他们利用两种类型的PARP抑制剂，其同样能阻断PAPR的酶活性（即作为警报信号的糖链的合成），但并不会以相同的强度将PAPR困在DNA上，随后研究者观察到，这两种抑制剂能以相同的效率来杀灭癌细胞，但能将PAPR与DNA进行弱结合的抑制剂要对健康细胞的毒性小得多。

Michalis Petropoulos说道，我们发现，PARP不仅能作为警报信号来招募DNA修复蛋白，当读取或复制相同DNA部分的不同机器之间碰撞形成异常的DNA结构时，PARP也会进行干预。当利用抗PARP疗法时，这种预防碰撞的警报信号并不会被触发，这些机器之间的碰撞会导致DNA损伤水平的增加，而这些损伤在癌细胞中并不会被修复，因为其缺乏BRCA修复蛋白。

PARP疗法的第二种活性则会导致DNA上的PARP紧密结合（捕获），从而就会导致需要被细胞修复的DNA损伤的出现，但这种修复并不是由BRCA修复蛋白所介导的，因此，正常细胞和癌细胞都会被杀死。研究者发现，对酶类活性的抑制或许足以杀死癌细胞，而当PAPR与DNA强烈结合时，这种捕获也会杀死正常细胞，而这或许是由这些药物的毒性引起的。

相关研究结果或能帮助研究人员开发出更安全的PAPR抑制剂，从而抑制PARP的酶活性且不会将其困在DNA上。综上，本文研究结果表明，抑制PAPR的酶类活性或许足以在同源重组缺乏的情况下达到治疗疗效。

参考文献：

Petropoulos, M., Karamichali, A., Rossetti, G.G. et al. Transcription–replication conflicts underlie sensitivity to PARP inhibitors. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07217-2