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一文了解,3种动脉粥样硬化治疗新策略

一文了解,3种动脉粥样硬化治疗新策略


动脉粥样硬化是动脉壁的慢性炎症性疾病,是急性冠脉综合征和缺血性卒中的病理生理基础是全世界死亡和残疾的主要原因。近年来,随着血运重建技术和预防策略的发展,动脉粥样硬化及其并发症的临床管理有了很大改善。尽管如此,心血管疾病的患病率和急性事件(如心肌梗死)的发生率在过去30年中有所增加,患者死亡率高。因此,亟需寻找新的靶点,以降低心血管事件风险。近日,European Heart Journal of Cardiology发表的综述对动脉粥样硬化的新机制和治疗靶点进行了汇总,本文摘录了部分要点内容,以飨读者。


图1 中心图


CD40-TRAF6

肿瘤坏死因子(TNF)受体相关的信号分子CD40及其配体CD40L已被证明是动脉粥样硬化免疫反应的关键。选择性靶向CD40下游的信号分子,如巨噬细胞中的TNF受体相关因子(TRAF),可能具有更好的特异性。在缺乏特异性CD40-TRAF相互作用的转基因小鼠中发现,缺乏CD40-TRAF6(而不是CD40-TRAF2/3/5)信号通路可以消除Apoe缺陷小鼠动脉粥样硬化,并赋予斑块稳定性。在巨噬细胞中高表达的TRAF6,与代谢性炎症相关。

该综述识别出两种阻断CD40-TRAF6信号传导的特异性小分子抑制剂(称为TRAF-STOPs),这两种抑制剂减少了已建立的动脉粥样硬化、有限的斑块不稳定性和单核细胞募集,同时保留了经典的cd40介导的免疫应答。在小鼠和非人灵长类动物中,包装在rHDL纳米颗粒中的TRAF-STOPs可促进巨噬细胞对其摄取,减少动脉粥样硬化。

图2 TRAF-STOPs阻断CD40-TRAF6信号传导


调节趋化因子


在动脉粥样硬化等特定的微环境中,一些趋化因子异构体(如CCL5)与CXCL4结合时变得更加活跃,通过增加动脉单核细胞募集促进动脉粥样硬化的发生。通过与相互作用基序竞争的特定肽抑制剂阻止这些异二聚体的形成,可减少小鼠动脉粥样硬化病变的形成。


通过核磁共振对各种异二聚体进行结构-功能分析,并模拟特定的肽抑制剂,发现可以通过减弱CCL5-CXCL4协同作用驱动的髓系募集,或通过增强调节性T细胞(Tregs)阻断CC型异聚体与CCL5的相互作用,预防动脉粥样硬化。一种环肽[VREY]4旨在专门靶向CCL5和CXCL12之间的相互作用,这种新颖的原理可抑制血小板活化。

趋化因子受体CXCR4及其同源配体CXCL12和非同源配体MIF对胚胎血管生成和成人血管完整性至关重要。CXCL12和CXCR4在冠状动脉疾病和动脉粥样硬化中作用模式复杂。CXCL12可通过激活CXCR4,导致血小板活化,CCL5可竞争性地阻断了这一作用。i[VREY]4模拟CCL5的螺旋肽,可与活化血小板上的CXCL12和CXCR4形成复合物,并具有高亲和力,可通过调节CXCL12-CXCR4相互作用,阻断CXCL12诱导的血小板活化,从而阻断血栓形成(图3)。

图3 针对CXCR4及其配体CXCL12和MIF的治疗策略

神经免疫心血管界面


广泛的神经免疫心血管界面(NICI)出现在小鼠和人类动脉粥样硬化病变的外膜段,显示出扩大的轴突网络,包括免疫细胞和介质平滑肌细胞附近轴突末端的生长锥。小鼠NICI建立了一个结构性的动脉-脑回路。腹腔-外膜伤害性传入神经通过背根神经节进入中枢神经系统(CNS),进而投射至脑干延髓(图4A);交感传出神经元从髓质和下丘脑神经元通过脊髓中外侧神经元,和腹腔和交感链神经节投射到腹腔内(图4B)。

图4 神经免疫心血管界面形成动脉-脑回路

此外,动脉-脑回路的外周神经系统(PNS)成分被激活:脾脏交感神经和腹腔迷走神经的活动与疾病进展同步增加,而腹腔神经节切除术则导致了腹腔内NICI的瓦解,减少了疾病进展并增强了斑块稳定性。

因此,PNC利用NICI组装动脉-脑回路,对动脉-脑回路的治疗干预可以减弱动脉粥样硬化,开启了动脉粥样硬化研究的新篇章。

参考文献:Christian Weber, Andreas J R Habenicht, Philipp von Hundelshausen. Novel mechanisms and therapeutic targets in atherosclerosis: inflammation and beyond. Eur Heart J. 2023 Aug 1;44(29):2672-2681.


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来源:医脉通心血管

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