一文了解，3种动脉粥样硬化治疗新策略

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10月前

动脉粥样硬化是动脉壁的慢性炎症性疾病，是急性冠脉综合征和缺血性卒中的病理生理基础，也是全世界死亡和残疾的主要原因。近年来，随着血运重建技术和预防策略的发展，动脉粥样硬化及其并发症的临床管理有了很大改善。尽管如此，心血管疾病的患病率和急性事件（如心肌梗死）的发生率在过去30年中仍有所增加，患者死亡率较高。因此，亟需寻找新的靶点，以降低心血管事件风险。近日，European Heart Journal of Cardiology发表的综述对动脉粥样硬化的新机制和治疗靶点进行了汇总，本文摘录了部分要点内容，以飨读者。

图1 中心图

CD40-TRAF6

肿瘤坏死因子（TNF）受体相关的信号分子CD40及其配体CD40L已被证明是动脉粥样硬化免疫反应的关键。选择性靶向CD40下游的信号分子，如巨噬细胞中的TNF受体相关因子（TRAF），可能具有更好的特异性。在缺乏特异性CD40-TRAF相互作用的转基因小鼠中发现，缺乏CD40-TRAF6（而不是CD40-TRAF2/3/5）信号通路可以消除Apoe缺陷小鼠动脉粥样硬化，并赋予斑块稳定性。在巨噬细胞中高表达的TRAF6，与代谢性炎症相关。

该综述识别出两种阻断CD40-TRAF6信号传导的特异性小分子抑制剂（称为TRAF-STOPs），这两种抑制剂减少了已建立的动脉粥样硬化、有限的斑块不稳定性和单核细胞募集，同时保留了经典的cd40介导的免疫应答。在小鼠和非人灵长类动物中，包装在rHDL纳米颗粒中的TRAF-STOPs可促进巨噬细胞对其摄取，减少动脉粥样硬化。

图2 TRAF-STOPs阻断CD40-TRAF6信号传导

调节趋化因子

在动脉粥样硬化等特定的微环境中，一些趋化因子异构体（如CCL5）与CXCL4结合时变得更加活跃，通过增加动脉单核细胞募集促进动脉粥样硬化的发生。通过与相互作用基序竞争的特定肽抑制剂阻止这些异二聚体的形成，可减少小鼠动脉粥样硬化病变的形成。

通过核磁共振对各种异二聚体进行结构-功能分析，并模拟特定的肽抑制剂，发现可以通过减弱CCL5-CXCL4协同作用驱动的髓系募集，或通过增强调节性T细胞（Tregs）阻断CC型异聚体与CCL5的相互作用，预防动脉粥样硬化。一种环肽[VREY]4旨在专门靶向CCL5和CXCL12之间的相互作用，这种新颖的原理可抑制血小板活化。

趋化因子受体CXCR4及其同源配体CXCL12和非同源配体MIF对胚胎血管生成和成人血管完整性至关重要。CXCL12和CXCR4在冠状动脉疾病和动脉粥样硬化中作用模式复杂。CXCL12可通过激活CXCR4，导致血小板活化，CCL5可竞争性地阻断了这一作用。i[VREY]4模拟CCL5的螺旋肽，可与活化血小板上的CXCL12和CXCR4形成复合物，并具有高亲和力，可通过调节CXCL12-CXCR4相互作用，阻断CXCL12诱导的血小板活化，从而阻断血栓形成（图3）。

图3 针对CXCR4及其配体CXCL12和MIF的治疗策略

神经免疫心血管界面

广泛的神经免疫心血管界面（NICI）出现在小鼠和人类动脉粥样硬化病变的外膜段，显示出扩大的轴突网络，包括免疫细胞和介质平滑肌细胞附近轴突末端的生长锥。小鼠NICI建立了一个结构性的动脉-脑回路。腹腔-外膜伤害性传入神经通过背根神经节进入中枢神经系统（CNS），进而投射至脑干延髓（图4A）；交感传出神经元从髓质和下丘脑神经元通过脊髓中外侧神经元，和腹腔和交感链神经节投射到腹腔内（图4B）。

图4 神经免疫心血管界面形成动脉-脑回路

此外，动脉-脑回路的外周神经系统（PNS）成分被激活：脾脏交感神经和腹腔迷走神经的活动与疾病进展同步增加，而腹腔神经节切除术则导致了腹腔内NICI的瓦解，减少了疾病进展并增强了斑块稳定性。

因此，PNC利用NICI组装动脉-脑回路，对动脉-脑回路的治疗干预可以减弱动脉粥样硬化，开启了动脉粥样硬化研究的新篇章。

参考文献：Christian Weber, Andreas J R Habenicht, Philipp von Hundelshausen. Novel mechanisms and therapeutic targets in atherosclerosis: inflammation and beyond. Eur Heart J. 2023 Aug 1;44(29):2672-2681.

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来源：医脉通心血管

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