SGLT2抑制剂和利尿剂在心力衰竭中的应用：点击重置肾容量设定值？

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经过多年仅基于专家共识的治疗决策，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者最终获得了强有力的循证治疗，即SGLT2抑制剂。在HFpEF和射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）患者中，SGLT2抑制剂达格列净和恩格列净已被证明可减少心衰住院和心血管死亡的复合结局，改善患者报告的健康状况，增强功能能力，并延缓年龄相关的肾功能衰竭。然而，这些有益影响的机制仍不清楚。

尽管相关数据因研究而异，但SGLT2抑制剂似乎可以减少血浆容量和体重，促进利钠和利尿，改善肾小球内血流动力学，刺激红细胞生成，增强营养剥夺信号通路，还可以改善心肌结构和功能。值得注意的是，研究发现血细胞比容的增加是SGLT2抑制剂对硬结局获益的主要介导因素，这可能反映了这些药物的红细胞生成和利尿作用。

另一方面，袢利尿剂在心衰治疗中是必要的但存在不利影响。袢利尿剂可减轻肺和全身充血并改善症状，但会导致神经激素激活、肾功能障碍和电解质紊乱，并降低钠亲和力。因此，如果可能，尽量避免使用此类药物，或使用维持正常血容量所需的最低剂量。

与袢利尿剂不同，SGLT2抑制剂在近端小管起作用，并可能增强袢利尿剂的疗效。在DAPA-HF试验中，与接受安慰剂的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者相比，接受达格列净治疗的患者更可能会降低利尿剂剂量，且不增加利尿剂剂量，但平均利尿剂剂量在两组之间没有差异。在EMPEROR-Preserved试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受恩格列净治疗的 HFpEF/HFmrEF患者需要强化利尿剂的可能性降低了27%，但未报告对平均利尿剂剂量的影响。

然而，矛盾的是，尽管有这些一致的袢利尿剂节约效应信号，但利尿剂相关不良事件的标志在这些试验中始终不存在，急性肾损伤的发生率有所改善，血容量不足事件没有显著恶化。

近期，Chatur等人发表于Eur Heart J的一项对DELIVER试验进行的预设分析评估了基线利尿剂用药对达格列净疗效的影响，以及利尿剂用药对治疗的任何纵向变化。主要终点风险的降低和安全性数据在不同剂量和类型的利尿剂中的结果是一致的，没有显著相互作用。

与EMPEROR-Preserved的分析一致，达格列净治疗减少了利尿剂的新起始用药（HR 0.68；95%CI 0.55-0.84），但对停药没有影响，部分原因可能是临床决策的惯性，但也可能是高超的肾脏适应力（肾脏对利尿剂）。袢利尿剂剂量增加频率较低，剂量减少频率较高，达格列净可显著减弱袢利尿剂剂量的纵向增加。重要的是，利尿剂使用的安全性也相似，没有肾脏不良事件或可能提示血容量不足事件的过度风险。

正常肾脏每天过滤血浆量＞30 次，每天重吸收超过100L水和1kg盐。大约70%的重吸收发生在近端肾小管，在远端穿过肾单位时发生的重吸收量逐渐减少。SGLT2抑制剂通过阻断钠-葡萄糖协同转运蛋白和通过钠氢交换蛋白3（驱动肾单位中最大比例的钠重吸收）调节钠重吸收，从而具有显著的近端肾小管效应。这种联合作用可能解释了SGLT2抑制剂可以阻断＞20%的近端肾小管重吸收的原因。鉴于这些强大的近端肾小管效应，在SGLT2 抑制剂心衰试验中可以直观地观察到袢利尿剂治疗需求降低的信号。

然而，这种强大的近端小管效应如何转化为适度的利尿剂观察效应并不直观。近端肾小管水/盐重吸收减少20%，不仅能够完全替代袢利尿剂，还可能在SGLT2抑制剂开始治疗的数天内引起普遍的致命性容量不足。但由于肾脏的快速代偿，这种情况不会发生。

尽管SGLT2抑制剂的近端肾小管作用似乎长期存在，但远端肾单位节段的钠重吸收迅速增加。重要的是，这种现象并非SGLT2抑制剂独有——袢利尿剂也可能能够诱导快速致命的利尿，阻断比SGLT2抑制剂更远端的节段约20%的钠重吸收，但肾脏代偿再次介入，在大多数情况下防止过度利尿。

最后，肾单位非常灵活，现有的利尿剂都可阻断一个节段的钠重吸收，最终导致另一节段的钠重吸收等效增加。即每个服用稳定剂量袢利尿剂的患者都产生了一定程度的利尿剂抵抗，使他们保持在稳定的容量状态。只有通过这种适应性代偿，利尿剂才能在可用的治疗窗口内安全。然而，这种对利尿剂的适应通常以肾功能恶化和神经激素激活为代价。

SGLT2抑制剂是如何使患者的容量状态达到人群水平的改善，而没有与利尿剂相关的看似必然发生的不良反应，如肾功能恶化、电解质异常、神经激素激活、高尿酸血症和容量不足事件？例如，我们预期在使用袢利尿剂的正常血容量患者中加用噻嗪类利尿剂（就像使用SGLT2抑制剂一样）将导致这些确切的不良事件。然而，扩展性SGLT2试验证明，这一情况并未发生，而且在许多研究中观察到不良事件减少，如急性肾损伤、电解质异常和尿酸水平改善等。

SGLT2的近端小管位置可能导致了在DELIVER等试验中观察到的矛盾现象，在这些试验中观察到利尿/利尿剂节约效应，而没有药物诱导利尿/利尿剂节约效应的不利影响。药物似乎是通过使肾脏更“正常”地处理钠而起作用，而非“强行”添加第二种利尿剂（如噻嗪类药物）。

阻断近端肾单位的大量钠重吸收可能通过以下方式实现：（i）增加富盐液体向横跨肾单位的整个剩余部分的盐敏感元件的输送，以及（ii）使整个肾单位剩余部分均可用于代偿和重吸收这种含盐液体（如果需要）。例如，增强氯化钠向致密斑的递送，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和其他代偿机制受到相对抑制，但随后盐和液体穿过剩余肾单位段，进行必要的代偿性重吸收，避免过度利尿。

鉴于这一生理学过程，SGLT2抑制剂可能不应被概念化为利尿剂，而应被定义为容量设定点的调节剂（图1）。这一有利方面使我们能够协调，这些药物未报告容量不足的过度风险与观察到的容量状态改善和容量超负荷相关事件（如HF住院）的减少。肾脏能够熟练地将其维持在正常容量，因此健康人的容量设定值正常，也不存在高容量和低容量事件。无论射血分数如何，心衰状态都会欺骗肾脏“相信”患者低于其容量设定值，因此保留盐和水符合其最佳利益。

如果SGLT2抑制剂实际可以重新校准容量设定值并减轻这种欺骗，那可这肯定与在开始治疗后早期观察到的心衰住院人数显著减少相一致。此外，观察到SGLT2抑制剂的益处不会因基线袢利尿剂剂量不同而异，这一观察结果也与设定值的重新校准而非简单的利尿剂效果相加一致，因为无论其基线利尿剂状态如何，任何有可能在未来发生与容量相关的心衰住院的患者都应受益于容量设定值的改善。

Chatur等人的细致分析，结合既往试验和机制研究，与这一机制最为一致，并有助于我们更深入地了解这些显著的药物如何降低HFpEF、HFmrEF和HFrEF患者的不良反应风险。