新型醛固酮合酶抑制剂lorundrostat,难治性高血压患者的曙光
醛固酮升高不但对脉管系统和肾脏有害,还能使血压升高,严重危害患者健康。近年来,醛固酮过量在血压升高中发挥的作用越来越明确。目前,螺内酯、依普利酮等盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可用于此类高血压的治疗,但仍亟待研发新型治疗药物,以改善患者预后。Lorundrostat的出现,或有助于难治性高血压的治疗。JAMA杂志发表的研究显示,与安慰剂相比,Lorundrostat可显著降低血压。
Target-HTN研究是一项多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照的剂量范围试验,主要纳入服用≥2种降压药物后血压仍难以控制的成人高血压患者。初始队列共纳入了163名血浆肾素抑制(血浆肾素活性 [PRA] ≤1.0 ng/mL/h)和血浆醛固酮升高(≥1.0 ng/dL)的患者,随后又纳入了37名PRA>1.0 ng/mL/h的患者。其中,42%的患者正在服用≥3种降压药,患者的平均年龄为66岁,女性占60%,48%的患者肥胖,40%的患者罹患糖尿病。
在初始队列中,患者被随机分配到安慰剂组或5种剂量的lorundrostat治疗组(12.5 mg、50 mg、100 mg每日一次或12.5 mg、25 mg,每日两次)。在第二个队列中,患者被以1:6的比例随机分配到安慰剂或lorundrostat治疗组(100 mg,每日一次)。
主要终点是自动诊室收缩压从基线到第8周的变化。
进行8周的治疗后,lorundrostat 100 mg、50 mg和12.5 mg每日一次组及安慰剂的收缩压变化分别为-14.1 mmHg、-13.2 mmHg、-6.9 mmHg和-4.1 mmHg。Lorundrostat 25 mg和12.5mg每日两次组患者的收缩压变化分别为-10.1 mmHg和-13.8 mmHg。
在非PRA抑制的参与者中,lorundrostat 100 mg每日一次,可使收缩压降低11.4 mmHg,与服用相同剂量的PRA抑制患者的降压疗效相似。
预先指定的亚组分析显示,肥胖患者在服用lorundrostat后的血压下降幅度更大。在未服用利尿剂的患者中,血压的下降幅度降低。
此外,有6例患者的血钾升高>6.0 mmoL/L,经减量或停药后恢复。该研究的第一作者,来自克利夫兰诊所的Luke Laffin博士认为,血清钾的增加在意料之中,并且可以控制。因为在任何情况下,只要扰乱了醛固酮的产生,血钾就会增加,但这是非常容易控制的,不应过分担忧。
与安慰剂相比,每日一次的醛固酮合酶抑制剂lorundrostat可显著降低诊室收缩压,且在肥胖患者中的疗效更佳。
高血压是世界范围内心血管疾病发病和死亡的主要原因,近年来全球的高血压患病率与肥胖发生率平行升高。虽然现有降压药物也可很好地降低血压,但仍存在不良反应风险。鉴于醛固酮水平增加会导致肥胖和其他相关疾病(如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征)患者的血压升高,研发以醛固酮为靶点的降压药物至关重要。
目前在研的新型醛固酮合酶抑制剂lorundrostat可通过抑制醛固酮合成酶,但不阻断盐皮质激素受体来减少醛固酮生成,避免了相关不良反应的发生。本研究的发布也证实了lorundrostat的降压疗效,为难治性高血压患者带来了新曙光。
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