Nat Commun | 识别出控制机体免疫系统的新型调节性机制

Toll样受体4（TLR4）是机体先天性免疫的中枢调节因子，主要能识别细菌的脂多糖细胞壁组分从而诱发细胞因子释放。

近日，一篇发表在Nature Communications上题为“RHBDL4-triggered downregulation of COPII adaptor protein TMED7 suppresses TLR4-mediated inflammatory signaling”的研究报告中，来自科隆大学等机构的科学家们通过研究发现，膜内蛋白酶RHBDL4或能有效预防机体过度免疫反应的发生。

文章中，研究者发现，所谓的膜内蛋白酶对货物受体的切割会减少细胞表面中央免疫受体的定位，从而就会降低机体免疫系统过度反应的风险。

膜内蛋白酶（intramembrane proteases）是一种位于细胞膜中的活性蛋白，其能形成一组特殊的蛋白酶，因为其能切割细胞膜内的蛋白质。

目前研究人员还没有充分描述其中不寻常的蛋白酶，而且也仅有一些能够进行切割的分子（即所谓的底物），因此其功能还是未知的。其中一种膜内蛋白酶就是RHBDL4，其位于内质网中，而内质网是细胞中一种较大的膜系统，其主要负责对新合成的蛋白质进行正确折叠，随后将其送入分泌通路。在寻找底物和RHBDL4的分子功能时，研究人员发现了调节机体先天性免疫系统的一种机制，其包括切割转运蛋白从而阻断免疫受体向细胞表面的运输。

为了初步了解RHBDL4的生理学功能，研究人员利用质谱法分析了组织培养细胞的底物，在候选底物中有多种所谓的货物受体（cargo receptors），其是在分泌途径中特定蛋白的运输所必需的。

与长期假设相反的是，大多数蛋白质并不是简单地以非特异性的方式从内质网分泌，而是必须被货物受体选择和运输，其中一种诸如TMED7的货物受体就能被表征为RHBDL4的底物。通过切割这种货物受体，细胞就能精确且快速地控制特定蛋白的运输从而让细胞适应给定的环境条件，目前研究人员还未描述过这种通过膜内蛋白酶切割货物受体从而调节运输过程背后的分子机制。

识别出控制机体免疫系统的新型调节性机制

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-45615-2

这一研究发现非常有趣，因为货物受体TMED7能将机体先天性免疫系统中的中心免疫受体（TLR4）运输到细胞表面，当TLR4与细菌细胞壁的组分接触时，其就会诱导免疫反应（即防御反应），RHBDL4对货物受体TMED7的切割会导致少量的TLR4分子抵达细胞表面，从而就会减少对细菌细胞壁组分的免疫反应。

由于TLR4的过度激活会损伤有机体，甚至促进血液中毒（败血症）的发生，TLR4介导的免疫反应必须受到机体的严格调控，利用小鼠模型进行研究后，研究人员发现，RHBDL4对于预防TLR4的过度激活非常重要，这或许就能保护机体。

研究者Lemberg说道，当受体被刺激时，细胞就会产生更多的RHBDL4，这也就是为何会存在一种负反馈回路的原因了，因为这能防止受体所产生的过度免疫反应损伤机体。

为了更多地了解RHBDL4进行运输调节的临床相关性，研究人员通过联合研究后发现，当暴露于诸如结核分枝杆菌时，这种调节就显得尤为重要了。此外，研究人员还将蛋白酶RHBDL4中的遗传突变与川崎综合征联系了起来，后者是一种与机体免疫系统过度反应相关的免疫学疾病，其常常会影响儿童的健康。这一研究计划展示了利用诸如组织培养细胞等非常简单的模型来揭示对人类生物学和疾病的新见解。

综上，本文研究中，研究人员识别出了RHBDL4所介导的轴或许能作为预防TLR4通路过度激活的“变阻器”。

参考文献：

Knopf, J.D., Steigleder, S.S., Korn, F. et al. RHBDL4-triggered downregulation of COPII adaptor protein TMED7 suppresses TLR4-mediated inflammatory signaling. Nat Commun 15, 1528 (2024). doi：10.1038/s41467-024-45615-2