J Med Chem | 新研究发现刀豆霉素A经改造后有望用于治愈HIV感染

在一项新的研究中，来自美国密歇根大学的研究人员在实验室里成功地改造了一种天然化合物，从而获得了具有抗HIV活性的先导化合物。这一研究成果为开发有助于治愈HIV感染的药物提供了一条新的途径。

相关研究结果于2024年3月7日在线发表在Journal of Medicinal Chemistry期刊上，论文标题为“Structure–Activity Relationships of Natural and Semisynthetic Plecomacrolides Suggest Distinct Pathways for HIV-1 Immune Evasion and Vacuolar ATPase-Dependent Lysosomal Acidification”。

虽然目前已有控制HIV的有效治疗方法，但由于这种病毒能够躲避免疫系统的攻击，在受感染的细胞库中潜伏，因此治愈HIV感染的方法仍然遥遥无期。

密歇根大学医学院微生物学和免疫学教授Kathleen Collins说，“对于大多数病毒来说，当人体受到感染时，他们会生病一段时间，然后免疫系统开始发挥作用，病毒就被清除了。但对于HIV来说，感染者一旦被感染，这种病毒将终生存在，这意味着他们必须无限期地接受治疗。”

HIV之所以能够隐藏在患者的细胞中，关键在于这种病毒制造的一种名为 Nef 的蛋白。这种蛋白会关闭细胞向免疫系统发出感染警报的系统，从而阻止免疫细胞识别和清除这种病毒。

Collins和她的实验室对这种蛋白进行了超过15年的研究，探究它是如何发挥作用的，以及如何让它失效。她和密歇根大学生命科学研究所教授David Sherman此前已发现，自然界中的一种化学物可以抑制 HIV Nef，从而让免疫系统找到并清除受病毒感染的细胞：这是一种由土壤微生物产生的化合物，称为刀豆霉素A（concanamycin A, CMA）。

然而，作为一种潜在的疗法，CMA 在其天然形式上面临着一些挑战。Collins团队必须克服的第一个挑战是供应。虽然 CMA 是一种天然存在的化合物，但产生它的原始细菌数量太少，无法在实验室中进行测试和改造。

图片来自Journal of Medicinal Chemistry, 2024, doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01574

将 CMA 开发成抗病毒药物的另一个主要挑战是，Nef 并不是 CMA 的主要靶点。Sherman说，“CMA在人体细胞中的主要作用是抑制一种叫做V-ATPase的酶，在这种情况下，我们绝对不想阻断这种酶。因此，我们需要找到一种方法来改变 CMA 的活性，使其抑制我们想要的靶点——HIV Nef，而不影响它的典型细胞靶标V-ATPase 。”

通过这项新的研究，Collins团队克服了上述两个挑战。通过生物工程，该团队开发出了一种细菌菌株，它能将 CMA 的产量提高 2000 倍。随后，他们又制造出了 70 多种新的CMA变体，通过交换不同的化学基团来测试它们对 HIV Nef 的作用。

Collins团队对这些新的化合物进行了一系列测试，测量它们对细胞的毒性，以及它们如何影响HIV Nef和V-ATPase的活性。Collins说，“尽管我们知道 CMA 对 HIV Nef 蛋白具有极强的活性，但所有药物都有副作用。因此，我们希望在考虑将这种药物用于动物或人体之前，确保我们已经尽全力将它的副作用降到最低。”

Collins团队如今有几种 CMA 类似物，它们在极低剂量水平下烨显示出很高的阻断 HIV Nef 效力，没有干扰性的脱靶效应，也不会对人体细胞造成毒性。不过，他们提醒说，在这些化合物在临床环境中进行进一步测试之前，还有几个重要步骤。

Sherman说，“不过，我们真地很受鼓舞，因为我们的研究团队解决了一些非常重要的问题。我们改造了微生物来产生可持续供应的天然产物分子，并且有了非常好的化学方法来制造新的类似物。我们掌握了继续跟踪关键毒性和效力参数的方法，以进一步减少脱靶效应。” 

参考资料：

Morgan McCauley et al. Structure–Activity Relationships of Natural and Semisynthetic Plecomacrolides Suggest Distinct Pathways for HIV-1 Immune Evasion and Vacuolar ATPase-Dependent Lysosomal Acidification. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01574.

Researchers open new leads in anti-HIV drug development, using a compound found in nature
https://medicalxpress.com/news/2024-03-anti-hiv-drug-compound-nature.html