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下一个吸金靶点浮现水面,同类最佳来自中国?

下一个吸金靶点浮现水面,同类最佳来自中国?


下一个吸金靶点已经浮现水面。

3月初,以TYK2管线为核心的Biotech公司Alumis宣布了2.59亿美元的C轮融资,据Fierce Biotech的统计,这是2024年迄今为止初创Biotech公司获得的最大融资金额。

在此之前,Alumis分别在2021年5月、2022年1月迅速完成了7000万美元A轮融资、2亿美元B轮融资,迄今已经累计融资超5.2亿美元。Alumis的核心产品为ESK-001,一种高选择性且有Best-in-Class潜力的TYK2抑制剂,即将开始用于治疗中重度斑块状银屑病的3期试验,并支持正在进行的两项治疗系统性红斑狼疮和非传染性葡萄膜炎的2期临床试验;以及第二代TYK2抑制剂A-005,一项First-in-Class针对多发性硬化等神经炎症性疾病的临床前项目。

同时,由于ESK-001最先来自于海思科下属子公司FT集团的授权,今年下半年ESK-001的3期临床启动后,海思科预计将收到约1280万美元的里程碑付款。

Alumis也并不是今年唯一获得大额融资的TYK2公司。Sudo Biosciences宣布于2024年1月完成了第二次B轮融资,并在2月额外筹集了3000万美元,使这家TYK2开发公司的B轮融资额达到了1.47亿美元。另一家TYK2公司Myrobalan Therapeutics也在1月得到了2400万美元的A轮融资。

TYK2是JAK激酶家族的一个分支,但由于发现时间较早,没有按照JAK激酶的命名方式,所以TYK2抑制剂也属于广义上的JAK抑制剂之一。

目前已上市的TYK2抑制剂仅有一款,为FDA在2022年9月批准的BMS的Sotyktu(Deucravacitinib,氘可来昔替尼),用于治疗中至重度银屑病。Sotyktu是市场上唯一一款用于治疗慢性炎性疾病且没有黑框的JAK,这归功于TYK2靶点作用的专一以及药物对TYK2本身的高选择性(通过变构抑制实现),几乎不会产生脱靶毒性。Sotyktu在2023年获得了1.7亿美元收入,BMS预计到2030年销售额将超过40亿美元。

而TYK2领域中最著名的一笔交易,是2022年底武田与Nimbus Therapeutics围绕TAK-279(此前名为NDI-034858)的总金额60亿美元的合作,其中首付款为40亿美元。TAK-279的开发参考了BMS的Deucravacitinib,具有更高的体外选择性。

具有戏剧意义的是,在去年底的美国风湿病学会(ACR)上,武田的一张海报被人窃走,海报上展示的正是TAK-279的2b期临床数据,这也侧面印证了TAK-279以及TYK2的火热程度。

自免江湖轮动之时,TYK2的蓝海已经展现。

TYK2欲戴王冠


JAK-Stat通路在炎症、代谢、肿瘤中发挥重要作用,全球目前已经获批11款JAK抑制剂,除去用于骨髓纤维化治疗的JAK2抑制剂,其它大多用于自免领域。药王修美乐逐渐失势当下,JAK抑制剂被赋予下一任自免药王的重任。

相对生物制剂,小分子抑制剂的生产、运输、储藏更加方便,监管机制也比较成熟,价格优势突出。因为采用口服给药方式,病人依从性高。相较于生物制剂,新上市的类似小分子JAK抑制剂在临床上展现了较生物制剂更优的的疗效,同时起效也较快。

然而,由于JAK家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路,目前已获批的JAK抑制剂就不可避免地带来一些副作用,这也就很大程度上限制了它们的临床应用范围,而这也是为什么阿布昔替尼、乌帕替尼的疗效强于达必妥(度普利尤单抗),却无法在临床上代替达必妥的原因。

达必妥2023年销售额达到115.7亿美元,同比增长34%

相比之下,TYK2主要通过抑制JH2假激酶结构域发挥作用,而JAK抑制剂是抑制JH1激酶结构域。通过与TYK2的JH2结构域结合,可以保持对其他JAK家族成员及整个激酶家族的高选择性。TYK2抑制剂通过选择性阻断TYK2介导的IL-23、IL-12、I型IFN等少数炎症信号通路,在发挥治疗作用的同时,对其他JAK家族成员和细胞因子通路的影响较小。这种高度选择性有助于在疗效和安全性之间取得更好平衡,降低毒副作用的风险。

因此,TYK2抑制剂被认为是JAK家族最耀眼的希望。第一款TYK2抑制剂、Sotyktu的数据显示,与其他JAK抑制剂相比,Sotyktu在斑块状银屑病治疗中展现出相对优越的疗效,在感染、心血管事件等方面的风险可能较低,没有报告过严重副作用,不良事件以轻度或中度为主,最常见的是上呼吸道感染和鼻咽炎。中位复发时间可与二代生物制剂媲美。

武田重金引进的TAK-279,被GlobalData预测为将是第二款获得批准的TYK2抑制剂。去年TAK-279治疗活动性银屑病关节炎的2b期研究达到主要终点,临床数据展现出了其良好的疗效,随着剂量增加疗效递增,瘙痒症状有明显改善,且各剂量组相比安慰剂没有明显增加不良事件发生率。

占据First-in-Class先机的BMS还在大举扩张Sotyktu适应症范围,根据BMS官网显示,除了银屑病适应症,干燥综合征、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、盘状红斑狼疮均已到后期临床阶段。BMS公司也在临床试验中探索Sotyktu用于克罗恩病等的潜力。这些布局虽然还存在不确定性,但若取得突破将极大拓展Sotyktu的市场空间。

TYK2的世界才刚刚被打开。预计到2028年,全球银屑病药物市场将进一步扩容至约400亿美元,如果TYK2能继续通过大规模临床试验证明有效性和长期安全性,以及长期获益,已有的银屑病领域就足够让TYK2有跻身黄金靶点的潜力。

  同类最佳TYK2,

会来自中国吗?


值得注意的是,目前的在研TYK2管线中,中国公司占据了重要位置。尽管中国企业在JAK抑制剂市场起步较晚,2017年一代JAK抑制剂才上市,但在TYK2抑制剂研发上,国内药企并不逊色。

例如Alumis的核心管线ESK-001,是海思科早前立项于2018年的项目,在BMS的TYK2抑制剂(BMS-986165)还处于3期临床时,海思科发表了基于BMS-986165发现新的临床1期候选药物的文章,呈现了一个成功的Me-too药物研发案例。2021年3月,海思科下属子公司FT集团以首付6000万美元,潜在交易1.2亿美元里程碑,将旗下在研TYK2抑制剂所属专利和权益转让给Alumis的前身公司。

转让之时,其在全球的研发进展处于第三,仅次于BMS和武田。

经过三年的临床研究,ESK-001展现了争夺Best-in-Class的潜力。前不久的AAD大会上,Alumis公布了2期积极数据,所有测试的5个剂量PASI75指标都达到了主要终点。最高剂量组(每天两次,40mg)中,64.1%的患者达到了这一水平的改善,而安慰剂组只有0%的患者达到了这一水平,并表现出良好的总体耐受性。

国产第一梯队中,诺诚健华进度最快。依靠肿瘤起家,诺诚健华虽然仍有亏损,但手中的现金和现金等价物却高达85.8亿元。相对雄厚的资金实力,是开发自免药物的重要优势。

两款TYK2产品中,ICP-332是目前临床数据最佳的中重度特应性皮炎药物之一,也是副作用最小的JAK药物之一,主要是由于ICP-332对TYK2具有强效抑制活性,对JAK2的选择性高达约400倍。

ICP-488这款TYK2变构抑制剂,则是和BMS Sotyktu正面交锋,选择性结合JH2假激酶结构域,对JAK1-3无抑制活性,开发用于银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮等。在临床1期健康受试者试验中,ICP-488已完成单剂量爬坡和多剂量爬坡研究,显示了良好的安全性和耐受性,目前已经快速推进至临床2期。

不过,针对自免疾病的TYK2药物赛道已日渐拥挤。TYK2的另外探索方向,是在包括阿尔茨海默病(AD)和多发性硬化症(MS)在内的介导神经退行性疾病所涉及的潜在炎症过程中的作用。尽管MS和AD的病因和临床表现不同,但TYK2信号通路可能是一个共同的治疗靶点。抑制TYK2在MS中可阻断IL-12/IL-23介导的炎症反应,在AD中可减少Aβ诱导的神经元死亡。

目前在MS和AD中有所布局的不多,但同样有国内Biotech做先锋。高光制药的TLL-041,是首个具有穿透血脑屏障能力的高选择性TYK2/JAK1抑制剂,潜在适应症包括帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化症等,已在去年3月对外授权给Biohaven。高光制药获得2000万美元首付款和潜在的9.5亿美元里程碑款及销售分成,双方在全球协作进行临床开发。

TLL-041预计在今年进入临床2期。能够在TYK2竞争中挖掘到CNS渗透性TYK2/JAK1,足以说明高光制药的实力。

国内在研TYK2管线,整理自公开数据

总体来说,国内药企在TYK2跟进迅速,第一梯队品种正在快速临床进程中,但目前国内TYK2靶点药物研发仍处于早期阶段,创新式的结构优化、差异化的结构设计来取得更优秀的TYK2抑制剂,或许能让国内玩家有同类最佳的竞争机会。

BMS Sotyktu的初步商业成功,武田的重金押注,都让TYK2充满“钱景”。但还需要关注的是,TYK2的竞争对手不止是自己,既包括达必妥等成熟商业化的药物,还有其他靶点机制的强力候选药物,如强生的IL-23R拮抗多肽JNJ-2113,礼来的IL-17抑制剂DC-806等。


*封面图片来源:123rf




文|张珏

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