每一种疗法都在朝着“彻底治愈”的方向迈进，但又各自面临不同的难题。文｜胡香赟
编辑｜海若镜
封面来源｜视觉中国
许良的鼻子是在推开会议室大门那一刻失控的。作为一家生物科技企业联合创始人，与合作方侃侃而谈早已是基本功，但这天，一声“抱歉”早于常规的“您好”出口，他转过身，打了个结实的大喷嚏。两次出门调整后，许良才回到会议室，无奈道：“40岁后，一把年纪突然开始过敏。”官方的统计口径里，2024年，北方部分城市杨柳飞絮的第一个高发期从4月12日开始。但对于每年定期受过敏困扰的人来说，“战争”在3月就已经打响。按照美团买药统计数据，3月中下旬开始，全国过敏药需求持续走高，达到了去年同期的1.6倍，北京、广州、武汉等一二线城市成为“重灾区”；京东等电商平台专门推出“过敏季”购药指南，口服药、鼻喷、眼滴……种类应有尽有。“武器”的确不算少，但36氪了解到，现有的常用治疗方式中，无论是传统的抗组胺或激素类药物，还是逐渐有发展为主流趋势的小分子或生物靶向药，抑或是近年来备受医生群体推荐的脱敏治疗，尽管从效果上都在朝着“彻底治愈”的方向迈进，但又各自面临不同的难题。在年复一年发病、治疗、再发病的循环中，“过敏星人”们到底还有没有被治愈的胜算？
在过敏患者和医生之间，一直横着一道颇为有趣的“矛盾”。从医生角度，过敏是一类太过常见、多发的疾病，无论是诊断还是治疗，都已经 有越来越规范和精准的方案。随着工业化进程加速，经济条件改善带来更“洁净”的环境，人体所接触的微生物多样性下降，导致免疫系统的平衡失调，过敏现象日渐高发，这就是人们熟悉的“卫生假说”。不过，令过敏患者难以理解的问题是：既然有规范有效的诊疗方法，为什么在癌症都可能被治愈的今天，我的过敏却要年年复发？4月中旬的一个晚上，接通36氪的电话时，青岛大学附属医院变态反应科主任高翔刚刚结束全天门诊。仅仅是这天上午，她就看了46个患者，“这个季节的患者中，初诊为过敏性鼻炎、过敏性结膜炎的居多”，大部分表现为鼻塞流涕、打喷嚏；有些伴有剧烈的眼部瘙痒，许多患者每年此时都会复发，持续多年。按照高翔的经验，这种“季节性明确”的过敏患者数量激增的状态，一直会持续到6月初。针对过敏，能够对症治疗、缓解症状的传统药物有很多，但却无法阻止过敏复发、实现完全治愈十分困难，且或多或少存在一些副作用。比如被过敏患者们奉为“续命神药”的氯雷他定。这是一款经典的抗组胺类过敏药，主要用于缓解喷嚏、鼻痒、鼻塞等过敏性鼻炎相关症状，最早由当时的西安杨森在1980年代引进中国，目前为止，国内拥有氯雷他定生产批件的厂商超50家，2023年全国销售额达16亿元。但缺点在于，氯雷他定对心血管系统具有潜在毒性，可能会导致心律失常；与此同时，由于过敏通常是“多种因子共同参与的炎症反应，组胺只是其中一种，只针对它并不能对过敏进行全盘控制”。究其根本，这是因为对于个体患者来说，过敏反应的发生源于“基因易感性，俗称‘过敏体质’”，是由遗传和环境内因外因共同导致。机制上，过敏类疾病主要由于身体内的Th1和Th2型免疫反应失衡，机体对过敏原致敏，当再次接触过敏原，就会导致效应细胞脱颗粒，释放多种炎症因子如组胺等，进而产生过敏症状。根据过敏发生的部位不同，临床表现多种多样，比如发生在皮肤的特应性皮炎，发生在上下气道的过敏性鼻炎、哮喘，发生在消化道的嗜酸性粒细胞性食管炎，最严重的过敏性休克甚至可能危及生命等等。另一方面，“过敏与日常接触的环境和生活方式息息相关”。如果只把目光聚焦在药物治疗而忽略了对环境的防控和生活方式的调整，过敏反应仍然会复发。“此外，由于临床症状好转较快，患者经常自行停药，导致许多人其实并未进行规范剂量和疗程的治疗，效果往往不理想，容易复发。”高翔解释称。深圳女孩徐瑶，就是一个典型的“过敏星人”。几年前，她在医院查出了尘螨3级过敏，“抖一下被子都能打喷嚏”。她尝试过吃药、换城市，也曾心甘情愿为洗鼻器、激光治疗仪等辅助产品买单，但最终，除了包中常备布地奈德鼻喷雾剂，天天在家里开着空气净化器，始终没找到更彻底的治疗方式。据Frost & Sullivan数据，2023年，中国仅过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病这4类基数最大的过敏类疾病，对应的患者群体就达到了5亿人以上。多位医生对36氪提到，现行的过敏疾病综合治疗方案中，其实并不止用药对症治疗和回避过敏原这两种。“我们无法完全戒掉遗传和环境两个根源因素，但可以通过改善耐受，让免疫系统逐渐适应过敏原。”长春市儿童医院过敏反应科副主任胡亮表示。这种与过敏原“共处”的方法也就是脱敏治疗。主要指患者完成过敏原检测后，通过持续注射脱敏制剂的方式，降低或消除其对过敏原的敏感性，防止疾病进一步发展，病预防新的过敏症状出现，且停药后长期有效。但相较于服药这种见效快的方式，脱敏治疗周期很长，往往“半年以上才初步起效”，持续3-5年才能达到理想疗效。上世纪初，脱敏治疗开始在欧洲应用，迄今已经开展100余年，是世界卫生组织当前推荐的“可改变过敏性疾病自然进程的对因治疗方案”。但在国内，时至今日，这一疗法“仍然在很多医院尚未开展，或者刚刚开展”。在高翔的科室，40%-60%有脱敏治疗适应症和患者愿意尝试这种方式，患者数量“增速很快”，团队目前为止管理的变应原脱敏治疗患者数量已有1800余名。但她也并未否认，放到全国范围去看时，“大众整体对脱敏治疗的认知度相对较低”。从现行结果来看，使用标准化制剂进行脱敏治疗的总体有效率在70%-80%之间。不过，胡亮也提到，医生角度“看到的是整体有效率”，因此比例可能相对较高。作为一类仍未完全普及的治疗方式，脱敏治疗无论是从制剂研发还是使用方式的角度，虽不像一些“高精尖”的外科手术那样，只能在“大三甲”里开展，但仍具备一定技术门槛。与此同时，产品标准化难度高、管理方式不统一等“外因”，也阻碍着这一疗法的推广。其中，标准化难度高部分体现在脱敏制剂的生产维度。36氪了解到，其实“20多年前，不少医院都能自己为患者配置制剂”，但随着政策端药品监管规则收紧，最终合理保留下来的只有极个别的医院。胡亮打了个比方解释：在生产头孢药时，无论工厂是哪家，质控标准、剂量单位都是统一的；但对脱敏制剂来说，比如每一毫升中到底应该含有多少单位的过敏原成分？在院内生产时代，这是无法统一的问题。直到后来，海外品牌的脱敏制剂陆续被引进国内，这个问题才得到解决。及至目前，国内已获批的脱敏制剂总共4款，丹麦的丹麦企业ALK-Abello的“安脱达”、德国企业Allergopharma的“阿罗格”，均为皮下注射，用于尘螨脱敏治疗；国内企业中，仅我武生物的两款舌下滴剂“畅迪”和“畅皓”上市，分别用于尘螨和黄花蒿花粉脱敏治疗。客观而言，这是中国需求量最大的两种过敏原，已上市产品足以满足大部分患者的治疗需求；但从品类上来看，国内标准化脱敏制剂仍然是缺乏的。36氪了解到，目前，北京协和医院共有尘螨、霉菌、春季/秋季花粉、宠物皮屑等9种变应原制剂已获北京市药监局的批准文号，作为特殊医疗机构制剂在全国各大医院调剂使用。对于亟需多种变应原进行脱敏治疗的各级医院来说，可选择向北京协和医院申请调剂这条途径，但必须经过当地药监局、北京市药监局等多重机构的审批，流程动辄半年起步，且“如果没有先例，很难在当地管理机构顺利获批”。另一方面，作为一种大众认知较少的治疗方法，脱敏治疗在很多医院缺少相关医嘱收费。“在治疗技术上，有些医院只能在患者每次来注射时收3元的皮下注射费，“好一点能到20元”；在药物费用上，一盒脱敏制剂可以使用半年左右，但是单盒价格较高，由于医院药事管理政策的规定，难以顺畅进入院内使用。此外，从患者认知上，坚持治疗2-3年需要克服许多困难，治疗的开展面临重重阻力。从患者角度，不少人在完成过敏原检测后，其实就会被医生推荐尝试脱敏治疗。但除了因治疗周期长而犹豫外，脱敏治疗过程中潜在的“可能被诱发出严重过敏反应”的风险，也阻挡了一部分人尝试的想法。许良就提到，安全性一定是医、患愿意进行新型治疗方式的首要前提。
相较于脱敏治疗等方式，从产品开发和回报的角度讲，现阶段“发展最快的其实是生物制剂”。在这一领域，赛诺菲治疗特异性皮炎、哮喘的度普利尤单抗，诺华治疗过敏性哮喘、荨麻疹的奥马珠单抗等畅销“大单品”，都缔造过过敏领域10亿美元“销售奇迹”。但是，已获批上市的靶向药物数量和覆盖适应症种类整体较少，且定价相对较高。以度普利尤单抗为例，2020年在中国首次获批的定价达6000元以上一针，仅一个疗程为期16周的常规注射剂量就有9-10针，进入国家医保后价格虽所下降，但据德邦证券，直至2023年最新续约后，其治疗年费仍达7万元。全球范围内，已上市过敏类疾病靶向药物（图源：开源证券）
多重因素作用下，当前，国内过敏类疾病的生物制剂虽然“也在作为互补的方式和脱敏治疗等方法同时使用”，但市场渗透率整体较低，2023年时仅为15.1%，仍拥有广阔的蓝海市场；另一方面，生物制剂疗效优、安全性高、重症及耐药患者起效明显等特点，也更加符合患者对相关产品迭代方向的期待。据开源证券测算，诸多优势条件下，中国过敏类疾病生物制剂市场渗透率预计将在2030年时达到50%以上。从具体的开发进展上看，围绕2型免疫通路中的各靶点做出的布局种类十分多样。其中，已有同类型产品上市的自然是重中之重，比如度普利尤单抗对应的IL-4R细胞因子受体，披露拥有相关管线的国内企业达到13家，进展最快的是康诺亚的司普奇拜单抗，特应性皮炎适应症已于去年12月申报NDA，治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉和哮喘的两项适应症也都已进入III期临床，有望成为首个和普利尤单抗正面“交锋”的国产IL-4R产品。此外，针对TSLP和IL-33两个2型免疫级联反应上游调控因子的管线较为集中，但在国内尚未有相关产品上市，恒瑞、康诺亚、正大天晴/博奥信等企业的产品开发最快的也不过II期临床，整体进展落后于海外企业。有趣的是，还有从业者和我们谈到了基因编辑，其逻辑在于：“脱敏治疗长期有效，生物制剂通过良好控制降低复发情况，但这些其实都是在针对不同炎症通路，而不是让过敏完全消失。想解决过敏体质，唯一的办法其实就是做基因编辑，将过敏的易感基因沉没掉。”“我也知道这个可能性离我们太远了，但总要对新技术抱有期待。”该从业者笑称。
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被过敏季困住的中国人们
