PNAS | 1+1>2！科学家有望通过延长T细胞的存活来改善癌症免疫疗法的疗效

在过去10年里，免疫疗法已经成为继手术、放疗和化疗之后用于癌症治疗的第四大支柱疗法，如今其已经被批准用于治疗15种癌症，包括黑色素瘤和一些类型的淋巴瘤和白血病，但并不是对所有的癌症和所有患者都有效。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“CD38–RyR2 axis–mediated signaling impedes CD8 + T cell response to anti-PD1 therapy in cancer”的研究报告中，来自印度科学与工业研究委员会等机构的科学家们揭示了一条提升T细胞生命力、优化免疫疗法效果的新途径。

免疫疗法的精髓在于唤醒患者自身的抗癌斗士——T细胞，并对其进行调整从而使其更好的狙杀癌细胞，T细胞在识别和攻击肿瘤细胞方面非常出色，但这些细胞勇士在肿瘤微环境的重重围困下，常面临过度劳累与资源匮乏，最终耗竭。

研究者Shikhar Mehrotra说道，T细胞的耗竭一直是阻止免疫疗法产生最佳反应的关键因素，我们的研究结果表明，克服T细胞的耗竭就能改善机体抗PD-1疗法和CAR-T细胞疗法所产生的治疗反应。

这项研究中，研究人员发现，T细胞的耗竭会限制抗PD-1疗法的疗效，这种疗法能通过揭开肿瘤细胞的面纱，并促进T细胞对其靶向杀灭来发挥作用。研究者指出，表达细胞受体CD38的T细胞更容易发生耗竭，利用抗CD38抗体，他们就能阻断CD38的功能并克服T细胞的耗竭，随后他们依据此对小鼠模型进行研究，发现通过抗CD38抗体阻断这一路径，可在小鼠模型中显著恢复抗PD-1疗法的抗癌效果。尽管小鼠实验中的抗体不适用于人类，但这一发现为人类疗法的开发照亮了道路。

为了找到一种抵御人类T细胞耗竭的方法，尤其是针对CAR-T细胞疗法，研究者Mehrotra等人开发了一种用于减少T细胞中CD38表达的细胞因子“鸡尾酒”（混合物）疗法，并获得了相关专利。在CAR-T细胞疗法中，患者机体自身的免疫细胞会被采集、增强功能，从而更方便检测且能更加有效地抵御癌细胞，改造完之后的免疫细胞会被重新输注回患者体内。

科学家有望通过延长T细胞的存活来改善癌症免疫疗法的疗效

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2315989121

尽管在体外处理这些细胞能使其更好地抵御癌症，但也会促使其发生耗竭，从而就很难在营养耗尽的肿瘤微环境中长期存活；当细胞离开体内时，利用细胞因子混合制剂处理细胞，不仅能降低其CD38（细胞耗竭的标志物）的表达，还能通过赋予其Th1（效应细胞）和Th17（干性）细胞的特性来确保其功能和寿命。Th1细胞能产生抗癌反应，但其寿命较短，而Th17细胞的寿命更长，但其却无法产生抗癌反应。将两者结合起来就能利用其各自的优势，从而产生寿命较长的T细胞，而且这些细胞不太可能依赖于葡萄糖，且能更好的抵御营养缺乏的肿瘤微环境。

研究者Mehrotra认为，这种混合制剂或许是克服T细胞耗竭、并确保其长期有效性和改善免疫疗法反应的重要关键。在临床环境中，我们希望这些T细胞能成为“马拉松运动员”，而不是“百米短跑运动员”。

目前这种混合制剂疗法正在用于CD19 CAR-T细胞I期临床试验，用于治疗患特定复发性或难治性B细胞癌症的成年患者，其能允许细胞持续分类并在攻击肿瘤微环境时能保持一定的持久性。

这一创新疗法已应用于CD19 CAR-T细胞疗法的I期临床试验，针对复发或难治性B细胞癌症成人患者。初期结果显示，接受治疗的患者不仅对疗法表现出良好的耐受性，且实现了完全缓解，未观察到典型副作用，预示着免疫疗法响应的显著改善。目前，基于初步积极反馈，第二批患者招募正在进行中。

该研究不仅揭示了通过靶向CD38来增强抗PD-1疗法的潜力，还为克服T细胞耗竭提供了创新策略，为癌症免疫疗法的未来发展开辟了崭新路径，有望让更多的癌症患者受益于更持久、更高效的治疗效果。

参考文献：

Anwesha Kar,Puspendu Ghosh,Anupam Gautam, et al. CD38–RyR2 axis–mediated signaling impedes CD8 + T cell response to anti-PD1 therapy in cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2315989121