肥厚型心肌病：过去、现在和未来

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7月前

肥厚型心肌病（HCM）是临床上较常见的遗传性疾病，也是结构性心脏病领域备受关注的话题。近年来，在HCM领域取得了一定的进展，关于HCM的定义、诊断措施及治疗等都在不断探索和变迁中。近日，在CHINA VALVE (HANGZHOU) 2024上，来自浙江大学医学院附属第二医院的蒋峻教授从HCM的过去、现在和未来三方面介绍了HCM的变迁。

HCM最初认识

1957年，病理学家Donald Teare博士首次描述了现代HCM。其报道了8例心脏不对称左心室肥厚或疑似良性肿瘤的猝死患者。患者的室间隔肥厚、肌肉质地粗糙，室间隔和前壁肥厚，二尖瓣变形，且其中两例患者为兄妹。

之后，随着人们对HCM认识地逐渐加深，其左心室流出道梗阻的特征被关注到，1961年Brockenbrough等人将其命名为“特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄（IHSS）。1964年，Braunwald等人将IHSS描述为一种以左心室明显肥大为特征的疾病，特别累及室间隔和左心室流出道。Brockenbrough征是其特异性表现。

小贴士：Brockenbrough征

在股动脉中记录的脉搏压力在室早收缩期后的搏动中下降（圈），而左心室的腔内压力由于左心室流出道的严重梗阻而增加。

图1 Brockenbrough征

由于梗阻患者很容易出现劳力性呼吸困难、活动耐量下降等，因此对其进行有效地治疗至关重要。然而，当时并没有很好的药物治疗措施，Morrow手术是相对成熟的侵入性治疗策略。

1961年，Morrow等人报道了左心室切除术，即开胸、经主动脉切口室间隔心肌切除术，是治疗梗阻性HCM的标准手术方法。目前，Morrow手术扩大了室间隔切除范围，远端可超越二尖瓣叶室间隔接触部位，达到乳头肌基底部甚至心尖部，称为扩大的室间隔心肌切除术或改良的Morrow 手术。

超声心动图的出现和发展，揭开HCM的神秘面纱

早期HCM的诊断比较困难，多根据病史、体检、听诊典型杂音，以及随后的左心导管检查等诊断HCM。

随着影像学技术的进步，1969年Shah等人用M-超声心动图观察到了二尖瓣叶收缩期前向运动（SAM征）异常：

➤始于心室射血的开始，并在动脉脉搏中达到一个峰值。在达到60%的射血期内，小叶与室间隔贴壁，在收缩后期，随着二尖瓣叶远离室间隔，动脉脉搏出现第二个收缩波。

➤Shah提出了SAM征，提示患者可能有HCM。

二维超声心动图出现后，HCM被正式命名：1979年，Maron等人正式命名了HCM，并描述为在没有心脏或全身疾病本身可能导致左心室肥厚的情况下出现的心脏肥厚，左心室腔不扩张，终末期可能出现左心室扩张。

HCM的范围，与室间隔绝对增厚有关（成人通常215mm）+室间隔与左室游离壁厚度之比＜1.3。

1988年，Sasson等人用多普勒超声得到的流出道压差与侵入式测量的压差相当，改变了长期以来对HCM患者进行连续心导管检查的做法，提供了无创估计左室流出道压差的方法。

2010年，Martin等人的研究表明，心脏磁共振（CMR）可识别HCM患者被传统二维超声心动图低估的大面积肥厚区域（尤其是前外侧游离壁），这一观察结果可能对治疗策略有潜在的影响。随着CMR技术的发展，更多HCM表型被识别。

图2 44岁男性劳力性呼吸困难HCM患者的左室肥厚程度（超声心动图低估了左室肥厚程度）

注：A.二维超声心动图舒张末期基底短轴图像显示左室前外侧游离壁肥厚区，测量18mm；

B.舒张末期短轴CMR显示在左心室壁的同一区域有大面积左心室肥厚（32mm）病灶区

基因技术的发展，明确了HCM的主要病因

1990年，Geisterfer-Lowrance等人首次在HCM家系中发现编码心肌肌小节粗肌丝的β-肌球蛋白重链MYH7基因为致病基因。

1995年，Watkins等人发现了另一个主要致病基因：编码肌球蛋白结合蛋白C（MYBP-C）。

随着基因检测技术的发展，医学界对HCM的认识从形态学走向了分子水平：

➤约60%的HCM患者存在致病基因异常，主要是编码心肌肌小节相关蛋白，包括粗肌丝、中间丝及细肌丝等；

➤迄今已在至少8个编码心肌肌小节相关蛋白的基因（HCM的“核心致病基因”）中发现了＞1500个与HCM发病相关的变异；

➤MYBPC3基因和MYH7基因是HCM患者最常见的两种致病基因，二者约占基因变异阳性患者的70%；

➤目前研究发现，高达40%的HCM患者未检测到致病基因突变，提示HCM可能涉及不同的发病机制。

表1 HCM常见的致病基因变异

注：AD，常染色体显性遗传；AR，常染色体隐性遗传

目前来看，HCM遗传到下一代的概率大约为40%-50%，因此应提醒HCM患者的直系亲属进行相关筛查，而且不同突变患者的表现不同，例如肌钙蛋白突变患者的病情通常更加严重，可能很早便出现肥厚；有些患者则可能在五十或者六十多岁时才出现肥厚。

多种诊断技术对HCM疾病管理的影响和对未来的启示

随着多种诊断技术的发展（从最早的尸检、血流动力学，到超声心动图、CMR和基因检测）和联合应用，为HCM的认识和管理带来了极大的帮助：

➤基于新的诊断方法，HCM的患病率被重新审视：世界范围内多项研究报道了相似的HCM患病率（表2）；且HCM可发生于所有年龄段。

➤随着基因检测技术的发展，致病性肌节基因在一般人群中较既往认为的更常见。

➤CMR发展提高了对HCM表型的识别。

表2 HCM患病率

随着对HCM认识逐渐全面，HCM的治疗流程（图3）也逐渐完善。

图3 HCM的治疗流程图

除药物治疗外，近年来HCM相关有创治疗方法也取得了一定的进展，如经皮室间隔化学消融、Liwen术式等。Liwen术式是西京医院超声科刘丽文教授团队发明的经皮心肌内室间隔射频消融术，该术式是通过超声引导下将射频针经皮经肋间进入心尖心肌内室间隔进行消融的微创介入治疗方法，能够对室间隔进行充分消融，进而解除LVOT梗阻。

除此之外，目前正在不断探索HCM的新治疗靶点，但大部分并未得到临床验证：

➤一种新的选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂，靶向HCM核心病理生理机制，通过选择性降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性，从而抑制心肌过度收缩、改善舒张顺应性及能量代谢，在多项临床研究中表现出了良好的疗效和安全性，目前已在美国批准用于临床。

➤有些代谢类药物也可改善患者症状，同样值得期待。

➤多种基因治疗方法正在探索中，包括基因置换、基因沉默、基因组编辑、外显子跳跃，RNA反式剪接。