一文读懂，心源性休克的正性肌力药物和血管收缩药物应用

CS是一种以原发性心脏病为特征的临床综合征，患者的心输出量不足，组织灌注不足，可能导致多器官衰竭和死亡。

低灌注的临床症状（即四肢冰冷、少尿、意识障碍、头晕和脉压窄）和/或生化表现（即血清肌酐升高、代谢性酸中毒和血清乳酸升高）对诊断CS至关重要。

低血压（收缩压＜90mmHg）通常是CS的主要临床表现，但其并非CS的关键特征，因为收缩压可通过代偿性的血管收缩（使用或不使用血管收缩药物）来代偿，尽管代价是组织灌注和氧合进一步受损。

 美国心血管造影和介入学会（SCAI）将CS分为5期（表1）：风险期（at risk）、开始期（beginning）、典型期（classic）、恶化期（deteriorating/doom）和终末期（extremis）。值得注意的是，SCAI分期是一个动态过程，与初始评估相比，CS发作后24h进行评估更适合预测患者的死亡率。

表1 CS的SCAI分级

CS患病率因其定义和临床环境而异，约占有心衰表现患者的2%-5%。急性心梗后心室衰竭仍然是CS最常见的原因，尽管在过去20年中急性心梗导致的CS发生率有所下降，但其仍是CS最主要的原因。

无论是急性心梗导致的CS还是非急性心梗导致的CS，均应进行正性肌力药物和血管收缩药物治疗，以解决心肌功能下降和低血压的问题。

儿茶酚胺类药物和磷酸二酯酶III（PDE-III）抑制剂均可通过增加细胞内Ca²⁺浓度来增加心肌收缩力，鉴于此，它们又被归为靶向钙离子的正性肌力药物。

图1  血管收缩药/正性肌力药的药效学作用

注：α-和β-肾上腺素能受体刺激之间的平衡决定了儿茶酚胺的主要作用。压力-容量环说明了先前心脏功能正常的患者发生CS时的血流动力学情况，可导致心室容量和充盈压力增加，收缩力和每搏量减少（右移）。心脏功能正常，导致心室容积和充盈压力增加，收缩力和每搏量减少（右移）。主要通过增加平均动脉压（MAP）（血管升压药）、增加左心室后负荷（Ea′）的药物可导致曲线进一步右移（蓝线）。相反，具有纯变力特性（增加Ev′）的药物可使曲线左移，同时增加收缩力和每搏量（红线）。

多巴胺是一种内源性中枢神经递质，在生物合成过程中是去甲肾上腺素的前体，自20世纪70年代以来一直被用于CS治疗（静脉注射）。

低剂量多巴胺（<3μg/kg/min）可促进冠脉、肾脏和肠系膜等的血管扩张并增加流向这些组织的血流量。

中等剂量多巴胺（3–10μg/kg/min）可激活β肾上腺素受体，促进去甲肾上腺素的释放，抑制突触前交感神经末梢的再摄取，从而增加心脏收缩性和时变性，系统血管阻力（SVR）轻度增加。

在较高的输注速率（10-20μg/kg/min）下，多巴胺主要作为α-肾上腺素能激动剂，导致外周血管收缩。

多巴胺使用或导致一些副作用，尤其是高剂量多巴胺应用，包括诱发快速心律失常，减少内脏及肾脏灌注，以及更罕见的并发症，如抑制垂体前叶激素的释放，T细胞活性的紊乱，以及化学反射敏感性和呼吸活动的改变。

去甲肾上腺素是一种交感神经合成、储存并释放的内源性儿茶酚胺，可作用于α₁-肾上腺素能（强效）和β₁-肾上腺素能受体（中效），是一种非强效的血管收缩剂。去甲肾上腺素可能会因后负荷增加而降低心脏功能障碍患者的心输出量，并且具有变时特性。

去甲肾上腺素主要应用于严重的脓毒性休克和CS，常规剂量为0.02-1.0 μg/(kg·min)的速度输注，并以0.1 μg/kg/min/h的速度开始逐渐减量。

与所有其他儿茶酚胺类药物相同，去甲肾上腺素也可能发生心动过速、心肌缺血和心律失常等不良反应，但由于去甲肾上腺素的血浆半衰期较短（5-10 min），因此很容易以浓度依赖的方式进行控制。

基于现有循证证据，ESC指南及ACC/AHA指南推荐，去甲肾上腺素作为CS和显著低血压时的血管升压药。

肾上腺素是一种内源性儿茶酚胺，可通过α₁-受体依赖性血管收缩，及其与β₁-受体结合增加血管阻力指数（SVR）。

低剂量时，肾上腺素对β-肾上腺素能受体的作用占主导地位，随着剂量的增加，对α₁-受体的作用增强。当剂量达到0.3–0.5μg/kg/min时，被认为是高剂量，但并未强制定义休克的肾上腺素最大剂量。

高剂量和长程肾上腺素应用可通过损伤动脉壁或刺激心肌细胞凋亡，导致心脏毒性的发生。除此之外，肾上腺素还可促进房性心律失常和室性心律失常的发生，导致乳酸水平升高，从而对患者造成损伤。

OptimaCC试验显示，与去甲肾上腺素相比，肾上腺素与更高的难治性休克发生率相关。观察性研究也显示，肾上腺可增加死亡风险。鉴于此，不推荐肾上腺素作为CS的一线药物。

尽管如此肾上腺素仍在心脏骤停中发挥关键作用。PARAMEDIC2试验显示，肾上腺素应用可显著提高院外心脏骤停患者的30天生存率。

与其他儿茶酚胺类药物不同，多巴酚丁胺是一种人工合成的β₁、β₂-肾上腺素能受体激动剂，也是一种强效的促血管收缩剂，且具有较弱的变时活性。

在低剂量（≤5μg/kg/min）下，多巴酚丁胺可具有轻微的血管舒张作用；在剂量较高（≥15μg/kg/min）时，其可增加心脏收缩力，但不会对外周阻力产生很多的影响。然而，在更高的输注速率下，多巴酚丁胺的血管收缩功能逐渐占据主导地位。多巴酚丁胺通常以每小时0.1μg/kg/min或6小时0.5μg/kg/min的速率开始减量。

在多巴酚丁胺应用中，同样可观察到心动过速、心肌缺血、心律失常的发生，特别是在剂量≥15 μg/(kg·min)时。除此之外，其还可导致嗜酸性粒细胞增多和发热，但由于血浆半衰期短，这些不良反应通常快速改善。

米力农是一种非儿茶酚胺类正性肌力药物，在20世纪90年代初引入临床，用于晚期心衰和CS治疗。

米力农可通过抑制PDE-III[负责降解环磷酸腺苷(CAMP)的酶]，来增加细胞内cAMP的数量，从而增强心肌收缩力。另外，米立农还具有松弛心肌的特性，可改善舒张功能；还可增加心率，但程度不如多巴酚丁胺。

米力农的剂量范围为0.0625-0.5μg/kg/min，半衰期较长，如果出现低血压或心律失常等不良反应可持续数小时。

米力农经肾脏代谢，严重肾损伤患者应谨慎使用，但值得注意的是，现有证据不但不显示米力农可损伤肾功能，且提示米力农治疗可改善肾功能。

与米力农类似，依诺昔酮也可抑制PDE-III，使细胞内的cAMP水平升高。依诺昔酮也可用于CS治疗，且除具有肾上腺素能作用外，还可增加心脏指数。

由于PDE-III抑制剂具有协同血管舒张的作用，因此不应联合使用，也不能与左西孟旦联合使用。

左西孟丹是一种钙增敏剂，可通过对心肌肌钙蛋白C的直接作用来增加心脏收缩力，但并不影响心室舒张功能；其为具有心肌保护作用。除此之外，左西孟旦还具有变力作用，对心室-动脉耦合、外周血管舒张也具有积极作用，从而增加组织灌注、抗晕厥作用和抗炎作用。

左西孟旦相关研究多集中于晚期心衰患者，在治疗CS中的经验有限。研究显示，左西孟旦的耐受性良好，但左西孟旦对CS患者生存率影响的数据尚不明确。相关研究证据的总体质量有限，存在很高的偏倚和不精确风险，因此无法得出任何疗法优于其他疗法的结论。

伊司他肟是雄烯二酮的衍生物，可通过双重机制发挥作用：① 通过抑制Na⁺/K⁺-ATP酶活性，导致细胞内Ca²⁺和心肌细胞收缩性增加，产生变力作用（与洋地黄类药物相似）；②通过激活SERCA2a的促松弛作用，促进Ca²⁺再摄取，改善心肌松弛，并潜在地降低心律失常风险。

动物试验显示，伊司他肟在晚期心衰的狗中可产生强大的松弛-正性变力作用。与经典的cAMP依赖性正性变力药物不同，伊司他肟可在不增加心肌耗氧量或心率的情况下发挥其作用。HORIZON-HF研究在急性心衰患者中证实了这些结果。

呕吐和输液部位疼痛是伊司他肟用药主要的副作用。

血管紧张素II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的组成部分，具有多种生理作用，包括直接血管收缩、心脏重塑、增强交感神经系统、释放血管加压素、调节口渴机制和醛固酮释放等。

在近期发表的CS相关试验中，血管紧张素II展示了令人鼓舞的数据。Bansal等的研究也表明，血管紧张素II与平均动脉压（MAP）改善、血管升压药需求减少和不良事件减少相关。在急性失代偿性心衰相关CS患者中，院前应用血管紧张素II还可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的作用逆转相关。

血管紧张素II的不良反应发生率较低，常见副作用包括头痛、胸部压迫感、消化不良、停药后直立性低血压及哮喘发作期间支气管收缩加重。

血管紧张素II可快速降解，其在循环中的半衰期约30s，在组织中的半衰期可延长至15-30 min。

血管加压素在感染性休克中已被广泛研究，但几乎没有证据支持其在CS患者中的应用。

在CS患者中，血管加压素可作为心动过速、肺动脉高压及左心室流出道梗阻患者的替代药物，但由于心脏收缩力增加可加重左心室流出道梗阻，并进一步损害正向血流，因此使用具有变力特性的血管升压药（如去甲肾上腺素）可能是有害的。

然而，由于缺乏血管加压素在CS患者中使用的可靠数据，因此暂时不建议其在CS患者中应用。

循环二肽基肽酶3（cDPP3）是一种参与血管紧张素II和脑啡肽降解的蛋白酶。近年来，有学者发现其与炎症、血压调节和疼痛调节等病理生理过程相关。动物试验也表明，cDPP3可显著改善心脏收缩力，具有负性变力作用。

Procizumab是一种靶向cDPP3的特异性抗体，在急性心衰小鼠模型中进行的试验显示，其可迅速改善心脏功能和肾脏血流动力学状况，同时降低氧化应激和炎症风险；但其在CS患者中的潜在作用仍有待进一步评估。

一氧化氮（NO）合成酶活性过高，可导致NO水平，从而引起不适当的全身血管舒张、进行性全身和冠脉灌注不足及心肌抑制。

NO合酶抑制剂可抑制NO合酶活性，已被证明在难治性AMI-CS患者中有效。然而，在TRIUMPH试验中，尽管进行了血运重建，但tilarginine并没有降低难治性AMI-CS患者的休克持续时间、30天和6个月的死亡率。

亚甲蓝（MB）是一种血管内皮细胞中的NO合酶抑制剂，可导致NO释放减少和系统血管阻力指数（SVR）增加。目前认为，对标准治疗无反应及合并分布性休克的CS患者，可以考虑使用MB。MB给药剂量可为1-2 mg/kg，高剂量用药（通常＞7mg/kg）时，可产生不良反应，如高铁血红蛋白血症、急性溶血性贫血及对肺功能的有害影响等。

医脉通编译自：Mauro Riccardi, Matteo Pagnesi, Ovidiu Chioncel, et al. Medical therapy of cardiogenic shock: Contemporary use of inotropes and vasopressors. European Journal of Heart Failure (2024). doi:10.1002/ejhf.3162.