药物新秀siRNA，在心血管代谢领域的应用前景 | CCIF 2024

siRNA（小分子干扰核糖核酸）是一种能够在哺乳动物体内诱导RNA干扰（RNAi）的生物分子，通过与目标基因的信使RNA（mRNA）完全互补配对，导致mRNA降解或失活。与siRNA不同，微小RNA（microRNA）通常只与部分目标mRNA配对，因此可能影响多个mRNA。siRNA因其高特异性，能精确降解特定mRNA，而microRNA可迅速抑制多个mRNA的翻译，阻止蛋白质合成。

在药物开发中，microRNA和siRNA均显示出治疗心血管代谢疾病的潜力。microRNA药物优势在于快速沉默目标mRNA，而siRNA药物则需精确设计以特异性靶向。随着研究进展和技术提升，这些小分子药物预期将为患者提供更精准有效的治疗方案。

英克司兰（Inclisiran）是一种靶向PCSK9的特异性siRNA，可通过抑制肝细胞内PCSK9的mRNA翻译，减少PCSK9的生成，进而降低LDL-C水平。英克司兰是经过化学修饰的双链siRNA，含有44个修饰核苷酸，这些修饰对于降低免疫原性反应、增强分子稳定性和提高肝脏特异性摄取至关重要。特别是3-N-乙酰半乳糖胺结构可使英克司兰能够以较高的亲和力来结合肝脏表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），实现有效且有针对性的肝细胞摄取，允许使用较低剂量即可达到治疗效果，同时降低潜在不良反应的风险，并减少给药频率。

英克司兰的临床系列研究针对不同的研究目标，探究了英克司兰的疗效和安全性。2017年发布的ORION-1 Ⅰ期临床试验评估了英克司兰的安全性及PCSK9抑制能力，结果显示单剂给药可持续降低LDL-C达240天。基于该研究结果，英克司兰上市后的给药方案为首日及三个月后各给予一剂，随后每半年给药一次。

ORION-9、ORION-10和ORION-11均为Ⅲ期临床研究，分别在杂合子家族性高胆固醇血症患者、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者和ASCVD或具有相似危险因素的患者中，探究了英克司兰的疗效和安全性。这些研究的干预措施一致，因此可以将数据整合分析。研究结果表明，英克司兰能显著降低主要不良心血管事件（MACE）的发生率25%，提示英克司兰不仅能有效降低LDL-C，还能改善临床结局。

Zilebesiran是一种针对血管紧张素原（angiotensinogen, AGT）的siRNA类药物，目前正处于临床研发阶段。AGT是血管紧张素肽的唯一前体，在高血压发病机制中扮演着重要角色。Zilebesiran的分子结构包括siRNA与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体的共价连接，后者能够特异性地结合肝细胞表面的受体，实现药物的精准递送。通过这种机制，Zilebesiran能显著减少肝细胞中AGT的产生，并通过RNA干扰沉默复合体（RISC）的循环利用，实现长效抑制作用。

初步临床研究结果显示，Zilebesiran可在给药后24周内持续抑制AGT水平。探讨其与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）联合使用的研究结果显示，即使增加300mg的厄贝沙坦治疗后，AGT水平的抑制效果仍然保持一致。此外，在I期临床研究中，Zilebesiran表现出了持续性的降压效果和良好的安全性，尽管幅度较小，但仍提示了Zilebesiran的潜在临床应用前景。

此外，KARDIA-2 II期临床试验达到了主要终点。在标准治疗方案的基础上添加Zilebesiran，能在第3个月显著降低患者的24小时平均收缩压（SBP）。试验数据进一步表明，每年仅需给药两次即可维持血压的持续降低，这一发现对于高血压治疗具有重要意义。

ALN-KHK是一种针对己酮糖激酶（KHK）的实验性RNA干扰（RNAi）治疗药物，旨在治疗2型糖尿病及代谢综合症。KHK在果糖代谢中起关键作用，其介导的代谢过程对肝脏脂肪合成和胰岛素抵抗有重要影响。目前，ALN-KHK已提交进行I期和II期临床试验的申请。

胰高血糖素受体（GCGR）基因是2型糖尿病（T2DM）治疗的一个潜在靶点。在T2DM的治疗中，调节胰高血糖素的活性都可能有助于稳定患者的血糖水平，无论是以胰岛素抵抗还是胰岛素分泌不足为主要特征。胰高血糖素能显著促进糖异生和糖原分解，通过抑制其升糖作用有助于缓解T2DM的症状，并可能间接促进胰岛素的分泌，从而达到改善症状的效果。

GCGR是G蛋白偶联受体家族成员，广泛存在于肝脏、肾脏和胰腺等器官，尤其在肝脏中的作用对血糖调节极为重要。近期研究表明，小分子GCGR拮抗剂在糖尿病动物模型中有效降低血糖并维持稳定。同时，针对GCGR的反义核苷酸抑制剂也已证实能够有效改善动物模型中的高血糖状态。

STP705进展至I期临床试验部分得益于其采用的创新多肽纳米颗粒（PNP）技术。PNP由人工合成的组氨酸和赖氨酸构成，能够通过细胞内吞作用进入细胞内部。在细胞内含体的酸性环境中，PNP与组氨酸发生反应，导致纳米颗粒溶解并释放siRNA至细胞质。尽管此技术最初因仅适用于局部注射而受到质疑，但对于目标减少腹部脂肪的应用场景而言，PNP技术显得尤为合适。STP705可以被直接注射至下腹部，从而避免了肝脏和肾脏屏障相关的问题。此外，STP705在皮肤癌和增生性瘢痕的临床试验中已显示出一定的疗效和安全性，这进一步增强了其作为潜在药物的可行性。

转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）是一种由肝脏合成的血浆蛋白，主要功能是携带视黄醇结合蛋白-维生素A复合物以及甲状腺激素。在正常生理状态下，TTR以四聚体形式存在，但当其解离为单体并发生错误折叠，形成淀粉样物质并沉积在心肌间质中时，会引起心肌病变，最终可能导致进行性心力衰竭，即ATTR-CA。

ALN-TTRSC04是一种针对TTR基因的RNAi疗法，旨在通过降低TTR蛋白的合成来治疗ATTR-CA。在健康志愿者中进行的一项1期临床研究显示，单剂量300 mg的ALN-TTRSC04具有快速且显著的基因沉默效果。研究结果表明，在给药后第15天，参与者的TTR基因表达平均降低超过90%。至第29天，TTR蛋白水平的平均降幅达到97%的峰值，并在第180天仍维持着平均93%的降低水平。

在目前评估的所有剂量中，ALN-TTRSC04的单次给药显示出良好的耐受性，且未观察到与药物相关的不良事件。该1期研究仍在进行中，其收集的数据将为确定ATTR淀粉样变性伴心肌病的3期临床研究的剂量和给药方案提供依据。预计3期试验将在2024年底或其前后启动。

➤ 随着siRNA治疗策略的兴起，尽管在药物递送系统和免疫原性等方面存在技术挑战，但市场已见证了多款siRNA药物的成功上市。这些药物展现出了稳定的疗效和长效的作用时间，极大地提升了患者的治疗依从性。对于心血管代谢疾病等慢性病态，siRNA药物的应用潜力尤为显著。

➤ 在心血管代谢疾病治疗领域，siRNA药物英克司兰已经证明了其在持续降低LDL-C水平方面的有效性，并且有研究显示其可能对改善主要MACE有益。此外，针对高血压的siRNA药物Zilebesiran也已完成了第II期临床研究。

➤ 在代谢综合征、2型糖尿病和肥胖等代谢性疾病的治疗领域，相关siRNA药物的研发工作正稳步推进。这些研究的进展预示着siRNA治疗策略可能在未来为慢性疾病管理带来革命性的改变。