降低甘油三酯也可每季度打一针了？NEJM发表两项siRNA疗法研究结果

目前针对混合型高脂血症患者的治疗方法有限，一线治疗为他汀类药物。非他汀类药物已被证明可降低甘油三酯（TG）。然而，使用贝特类药物和鱼油胶囊降低TG的研究始终未能减少患者的心血管事件。

载脂蛋白C3（APOC3）和血管生成素样3（ANGPTL3）均通过全基因组关联研究发现。APOC3是TRL代谢的关键调节因子，而ANGPTL3通过抑制脂蛋白脂酶、内皮脂酶和肝脏脂蛋白的摄取来调节脂质和脂蛋白的代谢，包括TG。

Zodasiran是一种靶向ANGPTL3在肝脏中表达的siRNA疗法。在ARCHES-2研究中，Zodasiran可显著降低混合型高脂血症患者的TG、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（Apo B）水平。在MUIR研究中，降低APOC3表达的siRNA疗法Plozasiran也显著降低了TG和Apo B水平。

MUIR研究的主要研究者Christie Ballantyne博士表示，这些数据看起来非常有希望，TG水平大幅降低，最佳的药物剂量可能为25mg。

MUIR研究是一项为期48周的2b期双盲、随机、安慰剂对照试验，评估了Plozasiran在混合型高脂血症（TG 150-499mg/dl，且低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]≥70mg/dl或non-HDL-C≥100mg/dl）患者中的安全性和有效性。

在四个队列中，符合条件的患者以3:1的比例随机分配接受Plozasiran或安慰剂治疗。在前三个队列中，参与者在第1天和第12周接受皮下注射Plozasiran（10mg、25mg或50mg）或安慰剂（季度给药）治疗。在第四个队列中，参与者在第1天和第24周接受50mg Plozasiran或安慰剂（半年给药）治疗。主要终点是TG水平从基线至第24周的变化百分比。

图1 研究设计

研究共纳入353例患者，324例（91.8%）完成试验。平均年龄为61岁，平均体重指数（BMI）32。基线时，患者平均TG 244mg/dL，平均空腹LDL-C 103 mg/dL，约60%的患者合并糖尿病。超过90%的患者接受了他汀类药物治疗，其中一半以上使用了高强度他汀类药物，14%的患者接受了贝特类药物治疗。其他药物应用较少，包括二十碳五烯酸乙酯和其他Omega-3脂肪酸等。

表1 基线特征

在第24周时，与安慰剂组相比，Plozasiran组空腹TG水平显著降低，10mg、25mg和50mg剂量组（季度给药）分别降低49.8%、56.0%和62.4%，50mg半年给药剂量组降低了44.2%。APOC3水平也显著下降，50mg季度给药组降幅高达78.5%。10mg季度给药组non-HDL-C降幅高达16.7%，50mg季度给药组降幅高达24.2%。Apo B和残余胆固醇也显著降低。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）有所增加。

 图2 研究结果

Plozasiran治疗组和安慰剂组不良事件和停药的总发生率相似。安慰剂组、10mg季度给药组、25mg季度给药组、50mg季度给药组和50mg半年给药组，血糖控制恶化发生率分别为10%、12%、7%、20%和21%。

表2 安全性终点

在这项纳入混合型高脂血症患者的随机、对照试验中，与安慰剂相比，Plozasiran显著降低了24周时的TG水平。对于因TRL升高导致ASCVD风险增加的患者，Plozasiran是一种有前景的潜在疗法。

Ballantyne博士表示，Plozasiran治疗组LDL-C变化不大，最高剂量组略有下降，但non-HDL-C的减少由残余胆固醇的减少驱动，而不是LDL-C。

ARCHES-2研究是一项双盲、安慰剂对照、剂量范围2b期试验，旨在在混合型高脂血症（空腹TG 150~499mg/dl，且LDL-C≥70mg/dl或non-HDL-C≥100mg/dl）成人患者中评估Zodasiran的安全性和疗效。

研究将符合条件的患者以3:1的比例随机分组，分别在第1日和第12周接受Zodasiran（50mg、100mg或200mg）皮下注射或安慰剂治疗，并随访至第36周。主要终点是TG水平从基线至第24周的变化百分比。

 图3 研究设计

研究共纳入204例患者。除Zodasiran 200mg组患者的ANGPTL3水平较高外，各试验组患者的基线特征总体平衡。平均TG水平与MUIR研究相似（246mg/dL），平均LDL-C 97mg/dL。几乎所有患者均接受了他汀类药物治疗，37%使用了高强度他汀类药物，21%接受了贝特类药物治疗。

表3 基线特征

与基线相比，治疗24周时，Zodasiran组的ANGPTL3水平显著降低，且呈剂量依赖性（与安慰剂组相比，50mg组、100mg组和200mg组分别下降54%、70%和74%）。TG水平也呈剂量依赖性地显著下降（与安慰剂组相比，三个剂量组分别下降51%、57%和63%）。与安慰剂相比，3个剂量组的非HDL-C水平分别下降29%、29%和36%；载脂蛋白B（Apo B）水平分别下降19%、15%和22%；LDL-C分别下降16%、14%和20%。

 图4 研究结果

研究整体安全性良好，血小板无变化，所有严重不良反应均恢复/解决（除安慰剂组1例严重不良反应结局为死亡）。

表4 安全性终点

在混合型高脂血症患者中，Zodasiran与24周时TG水平的显著降低相关。对于TRL升高导致ASCVD风险增加的患者，Zodasiran是一种有前景的潜在治疗方法。

ARCHES-2研究的主要研究者Robert Rosenson博士表示，TG水平是研究的主要终点，但就动脉粥样硬化而言，残余胆固醇下降了82%，每个颗粒含有的胆固醇较LDL颗粒多5倍。目前为止，我们还没有任何药理学工具来验证残余胆固醇假说。因此，减少残余胆固醇并将Apo B降低22%（导致动脉粥样硬化的主要蛋白）是令人鼓舞的。

在过去几年中，有多种药物未能安全且成功地靶向TG。在大型PROMINENT研究中，患者使用Pemafibrate未能降低主要心血管事件风险。在该研究中，Pemafibrate降低了TG，但增加了LDL-C，并小幅增加了Apo B水平。

Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸（ASO），在TRANSLATE-TIMI 70研究中，出现了显著的安全性问题，包括肝毒性，尤其是在较大剂量时，因此停止了该药物的开发。另一种ASO药物Volanesorsen靶向APOC3，降低了家族性乳糜微粒血症患者的TG水平，但由于存在血小板减少风险，该药物未在美国获得批准。

Rosenson博士表示，Vupanorsen增加了转氨酶，并显著增加了肝脏脂肪。鉴于这些担忧，他们研究了基线脂肪变性患者的肝脏脂肪分数（肝脏脂肪分数>8%）。在这些患者中，观察到肝脏脂肪的减少呈剂量依赖性，200mg剂量时减少幅度高达27%。虽然Zodasiran的III期研究主要关注心血管结局，但也可能改善肝功能。

Ballantyne博士表示，Zodasiran和Plozasiran都是由Arrowhead公司生产的化合物，未来希望在混合型高脂血症患者中进行三臂随机试验，比较Plozasiran、Zodasiran和安慰剂的疗效。三臂试验是一种创新设计，目前该制药公司已向监管部门提交具体提案，等待反馈。