NEJM发文：CAR-T细胞治疗后，继发性肿瘤和T细胞淋巴瘤的风险到底如何？!

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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种创新的癌症治疗手段，它通过基因工程改造患者的T细胞，使其能够识别并攻击特定的癌细胞。这种疗法在某些类型的血液癌症中已经取得了显著的疗效，特别是对于传统治疗无效的复发或难治性患者。

然而，随着CAR T细胞疗法的广泛应用，医学界开始关注其可能引起的长期副作用，尤其是继发性肿瘤的风险。

继发性肿瘤是指在原发肿瘤治疗后新发生的肿瘤，其发生可能与治疗过程中的基因突变、免疫抑制或病毒激活等因素有关。在CAR T细胞疗法中，病毒载体的整合是引入CAR基因到T细胞的一种方法，但这种整合可能与T细胞白血病或淋巴瘤的发生有关。此外，CAR T细胞疗法可能伴随免疫抑制状态，这可能为EB病毒等潜在病毒的激活和相关的淋巴增殖性疾病提供了机会。

因此，深入研究CAR T细胞疗法后继发性肿瘤的风险，特别是在分子和遗传层面上理解其发生机制，对于优化治疗方案、提高患者安全性和改善预后具有重要意义。

2024年6月12日，美国斯坦福大学的 Mark P. Hamilton 等研究学者在新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine ，NEJM）杂志上发表了题为 Risk of Second Tumors and T-Cell Lymphoma after CAR T-Cell Therapy 的研究论文【1】。本研究旨在评估CAR T细胞疗法后继发性肿瘤的发生率，探讨其与病毒载体整合、EB病毒感染以及克隆性造血等因素的影响，以及为未来的预防和治疗策略提供科学依据。

研究结果表明，在724例接受CAR T细胞疗法的患者中，仅1例发生了致命的T细胞淋巴瘤。该淋巴瘤与原始的大B细胞淋巴瘤在分子和基因层面具有不同的免疫表型和基因组特征，但两者均呈EB病毒阳性，并与DNMT3A和TET2突变的克隆性造血相关。研究未发现致癌性逆转录病毒整合的证据。

（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240612NEJM）

🔷  患者队列：

研究纳入了724名在斯坦福大学医学中心接受过T细胞疗法的患者，对他们进行了长期的随访，通过临床评估、影像学检查和组织病理学分析，确认了继发性肿瘤的发生。

🔷  CAR T细胞疗法：

患者接受了包括axicabtagene ciloleucel（axi-cel）在内的CAR T细胞疗法，用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。通过流式细胞术和混合捕获测序（CAPP-Seq）监测了CAR T细胞在患者外周血中的扩增和收缩情况。

🔷  分子和遗传分析：

对一例继发性T细胞淋巴瘤的患者进行了深入的分子和遗传学分析，包括流式细胞术免疫表型分析、目标和全外显子测序、单细胞RNA和DNA测序、细胞游离DNA（cfDNA）的非侵入性基因分型、病毒载体监测和微小残留病变评估等。

主要结果

🔷  继发性肿瘤发生率：

在724名接受T细胞疗法的患者中，研究人员发现了25例继发性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌），其中1例为T细胞淋巴瘤。

尽管观察到一例T细胞淋巴瘤的发生，但考虑到已知的B细胞淋巴瘤患者即使在没有接受CAR T细胞疗法的情况下也有较高的继发性肿瘤风险，研究人员推测观察到的T细胞肿瘤可能更多地反映了偶然现象，而不是CAR T细胞疗法的直接效应。

🔷  T细胞淋巴瘤的分子特征：

通过深入的分子分析，研究人员发现该T细胞淋巴瘤具有独特的免疫表型和基因组特征，与原始的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）分子上明显不同。

🔷  EB病毒的关联：

两种淋巴瘤（原始的DLBCL和继发性T细胞淋巴瘤）都呈EB病毒阳性，表明EB病毒可能在淋巴瘤的发生中起了一定作用。

🔷  克隆性造血的发现：

两种肿瘤都与DNMT3A和TET2突变的克隆性造血有关，这表明它们可能源自一个共同的祖细胞。

🔷  病毒载体整合的缺失：

尽管担心CAR T细胞疗法中病毒载体的整合可能导致肿瘤发生，但研究人员没有发现病毒载体在T细胞淋巴瘤中的整合证据。

🔷  单细胞分析：

单细胞RNA和DNA测序结果显示，T细胞淋巴瘤克隆在治疗前就已经存在于患者体内，并且与EBV+淋巴增殖相关。

🔷  治疗后监测：

通过连续收集的血浆样本进行的非侵入性基因分型、病毒载体监测和微小残留病变评估显示，CAR T细胞疗法后T细胞淋巴瘤的发展是罕见的。

图1. CD19靶向CAR T细胞治疗后T细胞淋巴瘤的罕见性

图2. TCL的临床和分子特征及其与DLBCL克隆的分子区别

图3. 单细胞分辨率下，TCL的RNA和DNA分析中未发现Axi-cel载体整合

图4. 来自共同共同造血祖细胞群体的DLBCL和TCL进展示意图

编者按：

临床意义

本研究对CAR T细胞疗法后患者发生继发性肿瘤的风险进行了深入分析，特别是对罕见的T细胞淋巴瘤进行了全面遗传学和分子学特征研究，结果表明CAR T细胞疗法并未直接导致T细胞淋巴瘤的发生，这对于评估CAR T细胞疗法的安全性和优化临床应用具有重要意义。

科研启发：

研究揭示了CAR T细胞疗法与患者体内潜在克隆性造血之间的复杂关系，强调了在实施CAR T细胞疗法前对患者进行遗传背景评估的重要性，同时指出了未来研究需要进一步探索CAR T细胞疗法与患者个体遗传特征相互作用的机制，以及如何通过监测和干预降低继发性肿瘤风险，为个性化医疗和精准治疗提供了新的研究方向。

期待更多类似高质量研究，给患者带来更优的临床诊疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2401361